胶质瘤患者对COVID-19疫苗的免疫应答研究：为肿瘤疫苗治疗提供新依据

《Journal of Neuro-Oncology》：Vaccine-induced immunity is maintained in glioma patients relative to other solid tumours

本刊推荐：为探究胶质瘤患者能否产生有效的疫苗诱导免疫应答，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，通过ELISA和ELISPOT技术评估COVID-19疫苗接种后的体液与细胞免疫反应。结果显示胶质瘤患者能产生与健康志愿者相当的记忆B细胞和T细胞应答，且疫苗有效性无显著差异，这为基于mRNA/腺病毒载体的胶质瘤疫苗研发提供了关键临床依据。

　　

当科学家们试图攻克被称为"免疫沙漠"的胶质瘤时，一个根本性难题始终横亘在前：这些患者的免疫系统是否还有能力对新型疫苗产生有效应答？作为成人中最常见的原发性脑恶性肿瘤，胶质瘤的治疗二十年来仅依靠放疗联合替莫唑胺化疗这一标准方案，患者预后改善有限。血脑屏障的阻碍、肿瘤的高度异质性以及特殊的免疫抑制微环境，共同构成了治疗发展的三重障碍。

特别值得注意的是胶质瘤的肿瘤微环境(TME)，大脑作为免疫特权器官，会招募大量抗炎免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤相关中性粒细胞(TANs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)，这些细胞极大地限制了免疫检查点抑制剂(ICIs)等免疫疗法的效果。然而，在病毒性脑膜炎等炎症条件下，CD8⁺T细胞确实能够穿越血脑屏障，这表明针对性免疫应答在理论上是可行的。基于mRNA或腺病毒DNA载体的癌症疫苗，通过模拟病原体相关分子模式(PAMPs)激活模式识别受体(PRRs)，可能为胶质瘤免疫治疗带来突破。

COVID-19大流行为验证这一理论提供了独特契机。澳大利亚研究团队利用全国高疫苗接种率和早期COVID-19 naive人群的优势，在2021年5月至2022年12月期间开展了一项前瞻性纵向队列研究。该研究招募了91名参与者，包括胶质瘤患者、非胶质瘤实体瘤患者和健康志愿者，通过系统收集疫苗接种前后多个时间点的血液样本，全面评估了BNT162b2(mRNA疫苗)和ChAdOx1(腺病毒DNA载体疫苗)诱导的免疫应答。

研究采用的主要技术方法包括：使用Cellabs QuantiSARS-CoV-2 Spike IgG CELISA进行血清学抗体检测，通过B细胞ELISPOT分析记忆B细胞功能，利用T细胞ELISPOT评估IFN-γ和TNF-α分泌的细胞免疫反应。所有参与者均来自皇家北岸医院 Northern Sydney Cancer Centre，排除了既往SARS-CoV-2感染者，确保结果准确性。

体液免疫应答

研究发现，在完成第二剂疫苗接种后1个月（应答峰值期），三组间的血清转化率无显著差异。然而到3个月时，胶质瘤和非胶质瘤患者的血清转化率显著低于健康志愿者。抗体水平变化趋势显示，所有组别在第二剂接种后1个月达到峰值，随后逐渐下降，而在加强针（第三剂）接种后再次升高。

记忆B细胞应答

通过ELISPOT检测针对刺突蛋白和受体结合域(RBD)的抗原特异性反应(ASR)，发现胶质瘤患者与健康志愿者的记忆B细胞应答在1个月和3个月时均无显著差异。而非胶质瘤实体瘤患者在1个月时表现出降低的B细胞应答，到3个月时恢复正常水平。

细胞免疫应答

T细胞ELISPOT结果显示，胶质瘤患者的IFN-γ和TNF-α产生能力与健康志愿者相当，而非胶质瘤实体瘤患者在1个月时IFN-γ分泌显著降低。这种差异到3个月时消失，表明胶质瘤患者保留了完整的T细胞激活能力。

研究结论明确指出，尽管胶质瘤患者存在系统性免疫抑制风险，但他们能够对DNA和mRNA疫苗产生有意义的免疫应答。这一发现挑战了传统认为胶质瘤患者免疫系统功能严重受损的观点，为开发胶质瘤特异性疫苗提供了坚实依据。特别值得注意的是，加强针接种在所有血清阴性患者中均成功诱导了血清转化，提示定期加强免疫策略可能对维持抗肿瘤免疫力至关重要。

该研究的临床意义在于首次系统证实了胶质瘤患者疫苗应答的完整性，将COVID-19疫苗平台成功转化为癌症疫苗研发的有力模型。未来研究需要聚焦于优化疫苗配方、确定最佳加强免疫时机，以及探索如何克服肿瘤微环境的免疫抑制屏障。这项发表于《Journal of Neuro-Oncology》的研究为胶质瘤免疫治疗开辟了新方向，让科学界对攻克这一顽固疾病重燃希望。