低碳水生酮饮食改善McArdle病运动功能：一项为期6个月的单盲随机对照试验

《Journal of Neurology》：Low-carbohydrate ketogenic diet in Mc Ardle’s disease: a single-blinded randomized controlled trial

本刊推荐：为破解糖原累积病5型（GSD5）缺乏有效疗法的困境，研究者开展单盲随机对照试验，探索个体化3:1低碳水生酮饮食（LCKD）的干预效果。6个月干预显著提升患者峰值摄氧量（VO2）和12分钟步行距离，且安全性良好。该研究为GSD5的饮食管理提供了高级别循证依据。

　　

对于患有糖原累积病5型（GSD5，又称McArdle病）的人们来说，日常生活常常伴随着巨大的挑战。由于肌肉中缺乏糖原磷酸化酶（myophosphorylase），他们无法正常分解肌肉中的糖原为运动提供能量。这导致了一个核心困境：任何需要瞬间发力的活动，比如快走几步赶上公交车、提起稍重的购物袋，甚至上个陡坡，都可能在几分钟内引发严重的肌肉疲劳、疼痛和痉挛。如果勉强继续活动，可能导致肌肉细胞大量破裂，释放肌红蛋白到血液中，造成“可乐尿”（肌红蛋白尿），最严重时甚至可引发急性肾衰竭，需要透析治疗。虽然患者体内存在一种名为“二次呼吸”（second wind）的代偿现象——在持续运动7-8分钟后，身体开始更多地利用肝脏提供的葡萄糖和脂肪酸等替代能源，使得运动能力有所恢复——但总体而言，患者的运动耐力、有氧能力（通常以峰值摄氧量VO₂衡量）和生活质量依然受到严重限制。目前，这种无法治愈的遗传病仍缺乏有效的治疗方法，医学界一直在探索各种可能改善患者生活质量的策略，其中饮食干预因其能从根本上影响能量代谢而备受关注。

理论上，既然患者的肌肉无法利用糖原，那么通过饮食调整，让身体更多地依赖其他能源（如脂肪分解产生的酮体）来供能，或许能“绕开”代谢缺陷。生酮饮食（Ketogenic Diet）是一种脂肪比例极高、碳水化合物比例极低的饮食模式，其用于治疗儿童难治性癫痫已有近百年历史。当身体缺乏碳水化合物时，肝脏会将脂肪转化为酮体（如β-羟基丁酸BOHB），而酮体可以被包括肌肉在内的许多组织直接利用，作为高效的能源物质。对于GSD5患者，酮体有可能弥补因糖原无法分解导致的糖酵解通路中断，为三羧酸循环（TCA循环）提供替代燃料，从而改善肌肉的能量供应。此前已有一些小规模或短期的研究提示生酮饮食可能对GSD5患者有益，但缺乏严谨的长期临床试验证据。

为了科学评估低碳水生酮饮食（LCKD）对GSD5患者的安全性、耐受性和有效性，由意大利都灵大学和墨西拿大学的研究人员领衔的研究团队在《Journal of Neurology》上发表了一项为期6个月的单盲随机对照试验结果。这项研究旨在回答几个关键问题：GSD5患者能否长期坚持个体化的LCKD？这种饮食是否安全？它能否切实改善患者的运动能力和日常生活质量？

研究者为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：研究设计为单盲随机对照试验，纳入21名经分子诊断确诊的成年GSD5患者，随机分为干预组（个体化3:1脂肪/碳水化合物比例LCKD）和对照组（常规饮食）。主要评估手段包括：使用心肺运动测试系统（Cosmed K5）进行递增负荷踏车运动试验，精确测量峰值摄氧量（VO₂）、峰值功率等指标；进行12分钟步行测试（12minWT）评估功能性步行能力；采用生活质量简表（SF-36）和世界卫生组织残疾评估量表（WHO-DAS 2.0）评估患者报告结局；通过便携式血糖酮体仪监测血β-羟基丁酸（BOHB）水平以确保生酮状态；并定期检测血液生化指标以监控安全性。

研究结果

患者基线特征与试验完成情况

共21名患者入组，11名随机分至LCKD组，10名分至对照组。两组患者在年龄、体重指数（BMI）和疾病严重程度方面基线相似。对照组男性比例略高。基因型分析显示，两组患者均携带PYGM基因的致病突变，其中p.R50X和c.148C>T是较常见的突变类型。值得注意的是，在基线评估时，LCKD组在12分钟步行距离和峰值功率方面显著低于对照组，其自我报告的生活质量评分和残疾程度也显示该组患者基线状态更差。研究过程中，对照组有2名患者因未能完成评估而脱落，LCKD组有1名患者因在研究期间发现妇科恶性肿瘤（被认为与饮食干预无关）而被排除出最终分析。最终完成6个月研究的有18名患者（LCKD组10人，对照组8人）。

安全性与耐受性

LCKD干预表现出良好的安全性和耐受性。所有接受LCKD的患者均坚持完成了6个月的饮食干预，无因不耐受而退出者。血酮监测显示所有患者均达到了生酮状态（检测到BOHB），但平均水平（1.07 ± 0.9 mmol/L）低于预期目标（1.5-4 mmol/L），研究者推测可能与肌肉组织对酮体的 avid uptake（ avid 摄取）有关。除前述的无关恶性肿瘤外，未发生任何严重不良事件（SAE）。报告的不良事件均为轻微且短暂的主观不适，包括恶心（14次）、嗜睡（9次）、便秘（7次）、食欲减退（5次）和腹泻（2次），且在3个月随访时均已缓解。血液生化指标在两组中均保持稳定，LCKD组仅见尿酸有轻微非显著性升高（+1 mg/dL, p=0.183）以及符合预期的BMI显著下降。

运动能力与功能改善

LCKD对运动能力产生了积极影响。干预6个月后，LCKD组患者的峰值VO₂显著增加了2.7 ml/min/kg (p=0.049)，代谢当量（METs）增加了0.9 (p=0.049)。峰值功率有轻微但不显著的增加（+1.9 W, p=0.746）。在功能性评估方面，LCKD组患者在12分钟步行测试中行走距离平均增加了55米 (p=0.049)，而对照组则略有下降。一个值得注意的结果是，LCKD组患者的峰值心率在干预后显著增加了14.6次/分 (p=0.029)，其临床意义有待进一步探讨。

生活质量与残疾程度

在患者报告结局方面，SF-36和WHO-DAS 2.0的评分变化未达到统计学显著性。然而，LCKD组显示出积极的趋势：SF-36量表提示身体功能（+12.1, p=0.183）和精神健康（+7.4, p=0.287）维度评分有所改善，WHO-DAS 2.0显示残疾体验评分有所下降（-10.2, p=0.183）。对照组在这些指标上未见变化。

研究结论与意义

本研究通过一项设计严谨的随机对照试验证明，为期6个月的个体化3:1比例低碳水生酮饮食对于糖原累积病5型（GSD5）患者而言是一种安全、耐受良好且可持续的干预策略。研究达到了其主要有效性终点，证实LCKD能显著提高患者的峰值有氧能力（VO₂）和功能性步行耐力（12分钟步行距离），这表明饮食干预带来的代谢益处能够转化为日常生活活动能力的实际改善。尽管在患者报告的总体生活质量和残疾程度方面未观察到统计学上的显著改善，但积极的趋势以及高达50%的干预组患者在选择继续长期坚持该饮食方案（最长随访3年报告良好），均提示LCKD对患者具有重要的临床价值。

该研究的重要意义在于，它为GSD5这种目前无药可医的罕见肌肉疾病提供了一种基于高级别循证医学证据的非药物管理方案。个体化的饮食方案可能是提高长期依从性的关键。研究也提出了新的科学问题，例如LCKD为何会引起峰值心率的改变，以及其改善运动能力的确切分子机制（如是否真正增强了三羧酸循环的通量）仍需通过更精细的代谢研究（如使用标记底物）来阐明。此外，长期LCKD对GSD5患者肌肉结构（如已通过MRI观察到的改变）的影响将是未来重要的研究方向。尽管本研究因疫情影响未能达到预设样本量，但其结果无疑为GSD5患者群体和临床医生带来了鼓舞，并为进一步开展更大规模、更长期的研究奠定了坚实基础。最终，个性化营养干预有望成为改善McArdle病患者生活质量的基石之一。