超越运动神经元：成人5q-脊髓性肌萎缩症的自主神经功能障碍与心电图发现

《Journal of Neurology》：Beyond motor neurons: autonomic dysfunction and ECG findings in adults with 5q-spinal muscular atrophy

本研究针对5q-脊髓性肌萎缩症(SMA)这一传统上被视为运动神经元疾病的疾病，系统评估了成人患者中自主神经功能障碍的负担及其对生活质量(QoL)的影响。研究人员采用SCOPA-AUT问卷和12导联心电图(ECG)对43名成人SMA患者和匹配的健康对照(HC)进行横断面研究。结果显示，SMA患者，尤其是病情更严重者，存在显著的自主神经症状负担（尤其是胃肠道领域）和较高的ECG异常（包括主要和次要异常）发生率，且自主神经症状负担与生活质量呈负相关。该研究揭示了SMA作为一种多系统疾病的新维度，强调了在疾病管理中关注非运动症状的重要性。

　　

当我们谈论脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA），尤其是最常见的5q-SMA时，脑海中浮现的往往是进行性肌肉无力和萎缩、运动功能丧失的景象。这确实没错，SMA长期以来被定义为一种由脊髓和脑干中运动神经元退化导致的神经肌肉疾病。然而，科学探索的脚步从未停歇，越来越多的证据开始揭示这幅图景可能远比我们想象的更为复杂。生存运动神经元（Survival of Motor Neuron, SMN）蛋白虽然在所有组织中均有表达，但其缺乏对运动神经元以外的组织，特别是自主神经系统，会产生怎样的影响？随着新型疾病修饰疗法（如Nusinersen, Risdiplam）显著延长了患者生存期，理解SMA的“非运动”表现，例如自主神经功能（控制心率、消化、体温调节等不随意功能的神经系统）和心脏健康状况，对于改善成人SMA患者的长期生活质量和综合管理变得至关重要。正是为了填补这一知识空白，一项发表在《Journal of Neurology》上的研究将目光投向了成人SMA患者的自主神经世界。

为了系统评估成人SMA患者的自主神经功能、心电图特征及其对生活质量的影响，研究人员开展了一项横断面研究。该研究招募了43名成年SMA患者（平均年龄37.6岁）和43名年龄、性别匹配的健康对照。研究团队采用了一系列标准化评估工具：使用SCales for Outcomes in PArkinson's disease-Autonomic Dysfunction (SCOPA-AUT)问卷评估自主神经症状；通过12导联心电图(ECG)记录心脏电活动异常；并应用Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE)、Revised Upper Limb Module (RULM)评估运动功能，使用Fatigue Severity Scale (FSS)、Beck Depression Inventory (BDI)和36-Item Short Form Health Survey (SF-36)分别评估疲劳、抑郁和生活质量。统计分析比较了组间差异，并探讨了自主神经症状与临床特征及生活质量之间的相关性。

参与者特征

研究纳入了43名SMA患者（23名男性）和43名健康对照。患者群体以SMA 2型和3型为主，大部分（72.1%）为非ambulatory（不能独立行走）。多数患者（93%）正在接受疾病修饰治疗（Nusinersen或Risdiplam）。患者表现出一定程度的疲劳（FSS评分较高）和生活质量（SF-36总分）下降。

SMA患者与健康对照的自主神经功能负担比较

研究发现，与健康对照组相比，SMA患者在SCOPA-AUT总分（9.8±7.3 vs. 5.7±4.4, p=0.002）和胃肠道领域得分（2.9±2.9 vs. 1.1±1.5, p<0.001）上显著更差。这表明成人SMA患者存在显著的自主神经症状总体负担，其中胃肠道症状（如便秘、腹胀等）尤为突出。在其他领域（泌尿、心血管、体温调节、瞳孔运动和性功能）未发现组间显著差异。

社会人口学/临床特征与自主神经功能障碍的关联

亚组分析揭示了自主神经症状负担与疾病严重程度相关：

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  女性患者在心血管和性功能领域得分更差。
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  接受Risdiplam治疗的患者在胃肠道、泌尿、心血管领域及SCOPA-AUT总分上得分高于接受Nusinersen治疗者。
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  伴有脊柱侧凸的患者胃肠道症状更重。
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  SMN2拷贝数<4的患者体温调节功能更差。
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  SMA 2型患者比3型患者胃肠道症状更重。
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  伴有抑郁的患者心血管症状更重。
  此外，SCOPA-AUT总分与HFMSE评分呈负相关趋势（rho=-0.30, p=0.054），提示运动功能越差，自主神经症状负担可能越重。

生活质量与自主神经功能障碍的关联

自主神经症状负担对患者生活质量产生了显著的负面影响。SCOPA-AUT总分与SF-36的多个领域呈负相关，包括身体疼痛（rho=-0.36）、活力（rho=-0.37）、身体综合评分（rho=-0.348）、精神综合评分（rho=-0.32）以及SF-36总分（rho=-0.33）。这意味着自主神经症状越严重，患者的生活质量，特别是在身体不适感、精力水平和总体身心健康感受方面，下降得越明显。

成人SMA患者的心电图发现

对32份可评估的心电图分析显示，SMA患者中心电图异常非常普遍。近三分之一（31%）的患者存在至少一项主要ECG异常，超过三分之二（69%）的患者存在至少一项次要ECG异常。这些发生率远高于一般健康人群。最常见的异常涉及QRS波群（如不完全性右束支传导阻滞）、复极化异常（如非特异性ST-T改变）和心律异常（如窦性心动过速）。主要ECG异常的存在与更严重的SMA类型（2型）、非ambulatory状态以及较低的HFMSE评分呈负相关。有趣的是，主要ECG异常还与较年轻的测试年龄呈负相关，这与普通人群中心脏异常风险随年龄增长而增加的趋势相反。

研究结论与意义

本研究首次系统评估并证实了成人5q-SMA患者存在显著的自主神经症状负担，尤其是在胃肠道功能方面，并且心电图异常的发生率较高。更重要的是，研究揭示了自主神经症状的严重程度与患者较差的生存质量显著相关，且自主神经和心脏异常在疾病更严重、运动功能更差的患者中更为常见。

这些发现具有重要的临床意义。它们强有力地支持了SMA应被视为一种多系统疾病（Multisystem disorder），而不仅仅是单纯的运动神经元病。SMN蛋白的缺乏可能直接或间接地影响了自主神经系统和心脏功能。随着有效治疗手段延长患者寿命，关注和管理这些非运动症状对于全面提升成人SMA患者的长期健康结局和生活质量至关重要。该研究呼吁在临床实践中应常规评估SMA患者的自主神经症状和心脏状况，并为未来探索SMA中自主神经功能障碍的病理机制和干预策略奠定了基础。研究的局限性包括单中心设计、样本量相对较小以及依赖患者自评量表等，未来需要多中心、前瞻性研究并结合客观的自主神经功能测试来进一步验证和深化这些发现。