综述：模型知情药物开发中药物计量学作用的范围综述

本综述系统梳理了模型知情药物开发（MIDD）框架，重点聚焦药物计量学（Pharmacometrics）在其中的核心作用。文章详细解读了国际人用药品注册技术协调会（ICH）M15 MIDD指南草案，并通过涵盖单克隆抗体（如atezolizumab、nivolumab）、小分子药物（如brexpiprazole、mavacamten）及长效注射剂（如aripiprazole lauroxil）等多个治疗领域的案例研究，生动展示了MIDD如何通过定量建模与仿真（M&S）整合非临床与临床数据，优化给药方案、支持儿科外推、加速罕见病药物审批，从而显著提升药物研发效率和监管决策的科学性。

　　

模型知情药物开发（MIDD）作为一种变革性框架，正日益成为现代药物研发和监管审评的核心工具。它通过定量建模与仿真（M&S）方法，整合非临床和临床数据以及先验知识，为药物开发策略和监管决策提供关键证据。国际人用药品注册技术协调会（ICH）于2024年11月发布的M15指南草案，旨在协调监管机构与申办方之间的期望，支持一致的监管决策，并最大限度地减少在接受建模与仿真结果以告知药品标签时的错误。

MIDD与术语分类

在ICH M15指南中，MIDD被定义为“计算建模和仿真方法的战略性使用，这些方法整合非临床和临床数据、先验信息和知识（例如，药物和疾病特征）以生成证据”。MIDD活动可分为四个阶段：规划与监管互动、实施、评估和提交。关键评估要素包括关注问题（QOI）、使用背景（COU）、模型影响力、决策后果、模型风险、模型影响、拟议MIDD的适当性以及技术标准。这些要素被详细记录在模型分析计划（MAP）中，并在模型分析报告（MAR）中总结建模结果，最终提交给监管机构。

MIDD既是一个技术框架，也是一个监管工具。作为技术框架，它促进了各种定量模型（包括数学、统计和计算模型）在药物研发中的应用。作为监管工具，它鼓励药物开发者和监管机构早期互动，讨论如何利用建模来解决药物开发中关乎监管决策的问题。

药物计量学在MIDD中的现状

文献计量分析显示，自2019年以来，MIDD相关出版物数量迅速增加，表明其重要性日益凸显。MIDD的应用范围极其广泛，包括剂量选择、儿科外推、给药途径变更、患者选择、产品批准以及生命周期管理等。

案例研究揭示MIDD的广泛应用

通过一系列案例研究，可以清晰地看到MIDD在不同药物开发场景中的成功应用。

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  给药途径变更：atezolizumab从静脉注射（IV）到皮下注射（SC）的转换
  Atezolizumab是一种靶向程序性死亡配体-1（PD-L1）的单克隆抗体。为了提升患者便利性和医疗效率，研究者利用群体药代动力学（PopPK）模型，成功地将静脉给药方案桥接到皮下给药方案。通过模拟，确定了1875 mg SC每3周一次的剂量能够产生与静脉输注相似的暴露量，从而获得了监管批准，无需针对每个适应症进行新的疗效研究。
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  降低给药频率：nivolumab的给药方案优化
  Nivolumab是一种抗程序性死亡-1（PD-1）抗体。通过稳健的剂量-暴露-反应（E-R）数据和PopPK模型，研究者证明了480 mg每4周（Q4W）给药方案与标准3 mg/kg每2周（Q2W）方案具有可比的有效性和安全性。这一模型知情的方法使得更便利的给药方案得以批准，特别是在COVID-19大流行期间减少了患者去医院的频率。
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  儿科剂量选择：nivolumab联合relatlimab
  在nivolumab联合relatlimab固定剂量复方制剂开发中，利用已有的nivolumab儿科PopPK模型和relatlimab的PopPK模型，通过模拟虚拟青少年群体的暴露量，成功地将成人疗效外推至≥12岁、≥30 kg的儿科患者，实现了成人和儿科适应症的同步批准。
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  儿科外推：brexpiprazole的剂量推荐
  基于PopPK模型模拟，比较了成人（1 mg起始）和13-17岁儿科患者（0.5 mg起始）在稳态下的药代动力学（PK）暴露指标（AUC、C_max和C_trough），结果支持将成人疗效外推至该儿科人群，并确定了合适的儿科给药方案。
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  剂量方案选择：mavacamten的个体化给药
  Mavacamten是一种用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（HCM）的心肌肌球蛋白抑制剂，其代谢受细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因多态性影响。通过建立暴露-反应（E-R）模型，连接PopPK模型，模拟了个体化的剂量-E-R关系。模型评估了五种基于超声心动图的给药方案，最终确定了一种方案的安全性和有效性与原始治疗药物监测（TDM）加超声心动图引导的方案相当，从而支持了基于超声心动图监测的剂量滴定策略的批准，避免了复杂的TDM。
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  终点选择：tofersen的加速批准
  Tofersen是一种用于治疗超氧化物歧化酶-1（SOD1）基因突变相关的肌萎缩侧索硬化症（ALS）的反义寡核苷酸。在关键试验中，主要疗效终点（ALSFRS-R量表）在28周时未显示统计学显著差异。然而，通过因果推断分析，确立了血浆神经丝轻链（NfL）作为“合理可能”的替代终点，其降低与疾病进展减缓存在机制关联。这一模型知情的方法，结合整体证据，支持了tofersen的加速批准，满足了这种罕见且危及生命的疾病的迫切需求。
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  患者选择：anakinra治疗COVID-19
  在COVID-19大流行期间，可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）被确定为预测疾病进展的生物标志物。由于美国缺乏经批准的suPAR检测方法，研究者利用人工智能/机器学习（AI/ML）算法，开发了一个评分规则，从基线特征中预测患者是否可能具有升高的suPAR水平（≥6 ng/mL）。这标志着FDA首次利用AI/ML来确定临床试验的合适患者人群，并基于此批准了anakinra的紧急使用授权。
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  产品批准：aripiprazole lauroxil长效注射剂
  Aripiprazole lauroxil是阿立哌唑的长效注射剂（LAI）。基于生理药代动力学（PB-PK）模型模拟，以及平坦的暴露-反应（E-R）关系，新的662 mg每月一次或882 mg每6周一次的给药方案在未进行额外临床试验的情况下获得了批准，展示了模型在支持剂型优化和生命周期管理中的作用。
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  剂量优化：paliperidone palmitate长效注射剂
  对于帕利哌酮棕榈酸酯长效注射剂，利用非线性混合效应模型，以阳性和阴性症状量表（PANSS）总分变化为主要疗效终点，对 proposed 的初始剂量和维持剂量方案进行了模拟评估。模型还评估了第二次初始剂量和维持剂量的给药时间窗，以及三种漏服剂量情况下的处理策略，为产品标签提供了关键信息。

未来方向、机遇与挑战

未来，MIDD的应用范围将继续扩大，涵盖新的治疗模式，如小干扰RNA（siRNA）、抗体药物偶联物（ADC）、基因治疗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等。人工智能（AI）方法，包括深度学习、生成式AI和大语言模型（LLM），正在改变药物发现、开发和药物计量学。FDA已开始使用基于LLM的工具（如ELSA）来加速科学评估，这可能会促进申办方使用类似工具进行监管材料的自我评估。

尽管MIDD取得了显著成功，但仍面临挑战。例如，生理药代动力学（PB-PK）模型在监管提交中常因模型结构、验证数据不足等问题而未被充分认可其适用性。模型的稳健性和普适性至关重要。此外，MIDD过程对于习惯于传统研究设计和统计方法的临床研究者和统计学家来说，可能代表一种范式转变，需要更广泛地接受MIDD术语、评估方法和成功案例。

总之，MIDD通过利用剂量-暴露关系，实现了向相关疾病适应症、剂型和临床人群的剂量外推，而无需额外的临床试验。特别是在儿科条件和罕见病领域，MIDD能够加速甚至同步批准药物，对患者产生了深远影响。随着ICH M15指南的实施和成功案例的积累，MIDD有望在个性化医疗、临床试验设计、医疗保健和公共卫生等领域发挥更大作用。