SIRT1过表达通过调控p53与组蛋白去乙酰化抑制肺泡上皮损伤的机制研究

《Journal of Biosciences》：Epigenetic regulation of histone 3 acetylation and p53 by SIRT1 overexpression in an experimental model of alveolar epithelium damage

本研究针对缺乏有效治疗手段的肺纤维化，探索了SIRT1过表达在博来霉素诱导的肺泡上皮细胞损伤中的作用。来自墨西哥的研究人员通过质粒转染和双免疫荧光技术发现，SIRT1过表达可促进其核转位和丝氨酸47磷酸化，进而对p53（Lys381）和组蛋白H3（Lys9）进行去乙酰化，抑制上皮-间质转化（EMT）并维持细胞存活，为肺纤维化提供了表观遗传治疗新靶点。

　　

肺纤维化是一种慢性、危及生命的呼吸系统疾病，其特征是高发病率且缺乏有效治疗方法。该疾病与肺泡上皮损伤以及p53促凋亡活性增强有关，后者归因于其赖氨酸381位点（Lys³⁸¹）乙酰化水平升高。另一方面，SIRT1因其能够对组蛋白3（H3）、NF-κB和p53等关键蛋白进行去乙酰化，从而调节炎症、凋亡、分化和氧化应激等细胞过程，被提议作为治疗靶点，这可能改善上皮损伤和纤维化形成。由于SIRT1可调节与肺纤维化相关的关键分子，本研究在博来霉素诱导损伤后的A549肺泡上皮细胞中考察了SIRT1过表达的效果和定位。研究人员使用了两种质粒：一种携带SIRT1 cDNA，另一种携带催化位点突变体H363Y。通过双免疫荧光分析了SIRT1的表达和定位，同时还分析了SIRT1丝氨酸47位点的磷酸化，以及p53（Lys³⁸¹）和H3（赖氨酸9）的乙酰化水平。结果表明，SIRT1过表达促进了H3的去乙酰化，影响了上皮-间质转化（EMT），并有助于防止肺纤维化。此外，研究结果揭示，SIRT1过表达增强了其核转位和磷酸化，在博来霉素损伤后对p53和H3进行去乙酰化，并维持了细胞存活。SIRT1对p53和H3去乙酰化的作用支持了表观遗传调控可能阻止肺纤维化中细胞死亡和EMT的机制。