LDLR罕见变异p.Phe200Cys在威尔逊病合并家族性高胆固醇血症中的致病机制与功能预测研究

《Genes & Genomics》：Pathogenicity analysis and functional prediction of a rare LDLR variant in familial hypercholesterolemia combined with Wilson disease

本研究针对一例罕见的同时罹患威尔逊病(WD)和家族性高胆固醇血症(FH)的儿科病例，通过遗传检测与生物信息学分析，首次报道了LDLR c.599T>G (p.Phe200Cys)变异在两者共病中的致病作用。研究人员证实该变异位于配体结合域第五LA模块，可能通过改变蛋白质随机卷曲结构影响LDL-C代谢功能，为罕见变异致病机制研究提供了新证据。

　　

在遗传性代谢疾病研究中，威尔逊病(Wilson Disease, WD)与家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)的共病案例极为罕见。本研究报道了一例体质指数(BMI)仅13.7、无脂肪肝的儿科患者，其表现出转氨酶升高和显著的血脂异常（低密度脂蛋白胆固醇LDL-C达8.64 mmol/L）。经诊断，该患者同时患有WD和疑似FH。

值得注意的是，尽管针对WD的驱铜治疗有效降低了患者的转氨酶水平，但其血脂水平并未改善。为此，研究团队对患者及其七名家庭成员展开了系统的临床调查和遗传学分析。通过全外显子组测序和桑格测序(Sanger sequencing)，研究人员发现患者、其母亲及大舅均携带一个罕见的LDLR基因变异：c.599T>G（蛋白质水平为p.Phe200Cys）。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南，该变异被归类为"可能致病"。

生物信息学深入分析显示，该变异位于低密度脂蛋白受体(LDLR)的配体结合域(ligand-binding domain, LBD)的第五个LDL受体A型(LDL receptor type A, LA)模块中。结构预测表明，p.Phe200Cys变异可能会改变LDLR蛋白的随机卷曲(random coil)结构，进而影响其与配体的结合功能。这一发现从结构生物学角度揭示了该变异可能导致FH的分子机制。

通过荷兰脂质临床网络(Dutch Lipid Clinic Network, DLCN)标准评估，先证者被临床诊断为明确FH，其母亲和舅舅分别被诊断为很可能FH和可能FH。这项研究首次报道了LDLR p.Phe200Cys变异在WD合并FH患者中的致病性，为理解遗传性代谢疾病共病的分子基础提供了新的见解。