癌症中Cereblon表现遗传调控机制揭示：启动子甲基化介导治疗抵抗与预后评估新策略

《Genes & Genomics》：Epigenetic regulation of Cereblon in cancer: molecular mechanisms and clinical implications

本研究针对癌症治疗中免疫调节药物(IMiDs)耐药机制，揭示了Cereblon(CRBN)表达受启动子甲基化调控的关键作用。通过多组学分析发现CRBN低表达与高甲基化显著关联乳腺癌、肺癌等患者不良预后，为表观遗传治疗提供新靶点。

　　

作为CRL4^CRBN E3泛素连接酶复合物的底物识别亚基，Cereblon(CRBN)是癌症治疗中免疫调节药物(IMiDs)的主要作用靶点。尽管CRBN基因突变在癌症中罕见，但其表达下调与IMiDs治疗反应不佳和耐药性显著相关，提示非遗传调控机制可能主导CRBN的表达调控。

研究人员通过GENT2数据库多癌种分析发现：与正常组织相比，CRBN在乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌和皮肤癌中表达显著下调。利用甲基化特异性PCR(MSP)和亚硫酸氢盐基因组测序技术，在人类多种癌细胞系中鉴定出位于CRBN转录起始位点上游1kb处的CpG岛存在部分甲基化模式。深度测序进一步确定了CRBN启动子区域内特定位点的CpG甲基化状态。

临床数据分析表明：CRBN启动子高甲基化与乳腺癌、肺癌、急性髓系白血病和膀胱癌患者死亡风险升高显著相关；而低CRBN表达水平则与乳腺癌、肺癌、脑瘤和卵巢癌患者的不良生存预后密切相关。在乳腺癌和肺癌中，低表达与高甲基化的联合模式对不良预后具有最强预测效力。

这些发现证实CRBN表达在特定癌种中受启动子甲基化调控，表现遗传沉默机制通过调控CRBN表达参与治疗抵抗和不良预后进程。CRBN甲基化状态与表达水平可作为重要的泛癌种预后生物标志物，这为通过表观遗传治疗恢复CRBN功能、克服治疗耐药性提供了新的策略方向。