FEZF1-AS1通过KIAA1429介导的m6A修饰抑制多发性骨髓瘤细胞铁死亡的作用机制研究

《Human Cell》：Long non-coding RNA FEZF1-AS1 suppresses ferroptosis in multiple myeloma cells through KIAA1429-mediated m6A modification

本研究针对多发性骨髓瘤（MM）治疗中铁死亡调控机制不明的难题，由研究人员聚焦长链非编码RNA FEZF1-AS1，通过实验发现其与IGF2BP3结合增强KIAA1429稳定性，进而通过m6A-YTHDF1轴促进OTUB1表达，最终通过去泛素化稳定SLC7A11蛋白抑制铁死亡。该研究揭示了FEZF1-AS1/KIAA1429/OTUB1轴在MM中的新机制，为靶向铁死亡提供了潜在治疗策略。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种以骨髓中浆细胞异常克隆为特征的血液恶性肿瘤。本研究探索了长链非编码RNA FEZF1反义RNA1（FEZF1-AS1）如何通过KIAA1429介导的N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰调控MM细胞铁死亡（ferroptosis）的机制。实验显示，FEZF1-AS1、KIAA1429和OTUB1在MM细胞中高表达；敲低FEZF1-AS1会降低细胞活力并促进铁死亡，表现为活性氧（ROS）积累、谷胱甘肽（GSH）耗竭、Fe²⁺浓度升高、丙二醛（MDA）含量增加，以及铁死亡关键蛋白SLC7A11和GPX4下调、ACSL4上调。机制上，FEZF1-AS1通过与IGF2BP3结合增强KIAA1429 mRNA的稳定性，KIAA1429进而介导OTUB1 mRNA的m⁶A修饰，通过YTHDF1促进OTUB1翻译。OTUB1作为去泛素化酶，通过稳定SLC7A11蛋白抑制其泛素化降解。过表达KIAA1429或OTUB1可部分逆转FEZF1-AS1敲低引发的促铁死亡效应，证实该轴在MM铁死亡中的关键保护作用。