选择性IKKβ抑制剂SIKB-7543通过调控NF-κB信号通路抑制霍奇金淋巴瘤增殖并诱导凋亡

《Medical Oncology》：Selectively targeting the IKKβ by 11,11’-methylenebisdibenzo[a, c]phenazine (SIKB-7543) downregulates aberrant NF-κB signaling to control the proliferation and induce apoptosis in Hodgkin lymphoma

来自某研究团队的研究人员为攻克霍奇金淋巴瘤中NF-κB信号异常活化难题，开展了靶向IKKβ的新型抑制剂开发研究。他们通过高通量虚拟筛选发现化合物SIKB-7543，其与IKKβ结合自由能达-50.46 kcal/mol，IC50为118 nM。实验证实该化合物可有效抑制淋巴瘤细胞增殖（GI50≈320-345 nM），诱导剂量依赖性凋亡并降低NF-κB-p65阳性细胞群，为霍奇金淋巴瘤治疗提供了极具潜力的候选药物。

　　

在免疫系统关键部位发生的霍奇金淋巴瘤（HL），其恶性进展与NF-κB信号通路的异常激活密切相关。研究人员通过针对ChemBridge化合物库的高通量虚拟筛选（HTVS），结合GROMACS分子动力学模拟、GMX_MMPBSA结合自由能计算和PLIP相互作用分析，成功鉴定出新型IKKβ选择性抑制剂——11,11’-亚甲基双二苯并[a,c]吩嗪（SIKB-7543）。该化合物与IKKβ表现出极强结合力（结合能-14.2 kcal/mol），分子动力学（MD）模拟显示其复合物结构稳定（RMSD约0.07 nm），结合自由能（ΔG）低至-50.46 kcal/mol。ADME分析证实其具备良好类药特性。

体外实验显示，SIKB-7543对IKKβ激酶活性抑制的IC₅₀值为118 nM。在霍奇金淋巴瘤细胞系（RPMI 666和Hs 445）中，该化合物能有效抑制细胞增殖（GI₅₀值分别为345.6 nM和320.5 nM），并引发剂量依赖性的细胞凋亡。细胞周期分析发现，经SIKB-7543处理后，两组细胞中亚G₀期群体比例显著升高，同时TNFα刺激引起的NF-κB-p65（Rel A）阳性细胞群也呈现剂量相关性下降。这些结果充分表明，SIKB-7543可通过选择性抑制IKKβ有效阻断异常NF-κB信号通路，进而控制淋巴瘤细胞增殖并诱导程序性死亡，为推进霍奇金淋巴瘤的临床前研究奠定了坚实基础。