抗PD-L1/抗CTLA-4免疫疗法治疗实验性黑色素瘤的响应特征：[1?F]FDG-PET/CT成像研究

《Molecular Imaging》：[18F]FDG-PET/CT Imaging for Response Characterisation of Experimental Melanomas to Anti-PD-L1/Anti-CTLA-4 Immunotherapy

本研究针对恶性黑色素瘤免疫检查点抑制剂疗效个体差异大、缺乏早期有效监测手段的难题，来自某研究团队的研究人员通过在小鼠黑色素瘤同种移植模型中应用三次时间点[1?F]FDG-PET/CT成像，监测联合抗PD-L1/抗CTLA-4免疫疗法。结果显示，治疗组肿瘤代谢参数（MTV、SUVmax）显著降低，并与离体组织学验证的促免疫（CD8+ T细胞增多）、促凋亡和抗增殖效应高度一致，为免疫疗法早期无创监测提供了重要影像学生物标志物。

　　

免疫检查点抑制在恶性黑色素瘤治疗中展现出广阔前景，但并非所有患者都能产生同等良好的治疗效果，因此亟需在治疗早期进行精准的疗效监测。[1?F]FDG-PET/CT（氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描）能够在形态学变化之外帮助评估治疗反应，然而，经过验证的、用于免疫治疗反应的成像生物标志物仍然非常缺乏。

本研究探讨了通过三个时间点进行[1?F]FDG-PET/CT成像，用以监测联合抗PD-L1（程序性死亡配体-1）/抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4）免疫疗法在小鼠黑色素瘤同种移植模型中的效果。研究人员将定量活体成像生物标志物与每个时间点通过多参数免疫组织化学技术获得的离体生物标志物进行了比较。

具体实验流程如下：将黑色素瘤细胞（B16-F10品系）皮下注射到C57BL/6小鼠体内（数量n=40）。接种肿瘤细胞七天後，进行基线[1?F]FDG-PET/CT扫描。随后将动物随机分为两组：治疗组在小鼠接种肿瘤细胞后的第7、9、11、13和15天，共计接受5次腹腔注射抗PD-L1/抗CTLA-4抗体（剂量为20 μg/kg）；对照组则接受模拟治疗。PET/CT扫描分别在基线期（接种后第7天）、第一次随访（FU-1，接种后第13天）和第二次随访（FU-2，接种后第19天）进行。在每个时间点收取肿瘤移植物，进行免疫组织化学分析（检测CD8、Ki-67、TUNEL指标），以验证成像参数（MTV-肿瘤代谢体积，SUV_max-最大标准化摄取值）的可靠性。

研究结果发现，在第一次随访（FU-1）时，治疗组的MTV值已显著低于对照组（统计显著性p=0.004）。到了第二次随访（FU-2），治疗组的MTV和SUV_max均显著低于对照组（MTV的p=0.008；SUV_max的p=0.0003）。离体分析进一步揭示了治疗组显著的抗肿瘤效果：包括更高的细胞凋亡率（FU-1时p=0.012；FU-2时p=0.001）、更多的CD8阳性T细胞浸润（FU-2时p=0.003）以及更低的肿瘤细胞增殖水平（FU-1时p=0.012；FU-2时p=0.012）。

结论认为，多时间点[1?F]FDG-PET/CT成像能够实现对实验性黑色素瘤联合抗PD-L1/抗CTLA-4免疫疗法的早期无创监测。这一方法的有效性得到了多参数免疫组织化学的验证，证实该疗法具有显著的促免疫原性、促凋亡和抗增殖效应。