鸢尾素通过HMGB1/Nrf2/GPX4通路抑制糖尿病肾病肾小管上皮细胞铁死亡

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Irisin attenuates tubular epithelial ferroptosis in diabetic kidney disease by inhibiting the HMGB1/Nrf2/GPX4 pathway

本研究针对糖尿病肾病治疗策略有限的临床难题，发现鸢尾素可通过调控HMGB1/Nrf2/GPX4信号轴，显著抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞铁死亡。该研究不仅揭示了鸢尾素肾脏保护作用的新机制，更为糖尿病肾病的靶向治疗提供了理论支持。

　　

鸢尾素（Irisin）作为一种源自FNDC5的肌肉因子，被发现能够通过抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通路，显著减轻糖尿病肾病中的肾小管上皮细胞铁死亡（Ferroptosis）。在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠模型和高糖（HG）刺激的HK-2细胞实验中，研究显示糖尿病肾病小鼠出现肾功能障碍、氧化应激和铁积聚现象。持续高糖暴露会下调GPX4和xCT表达，而上调前列腺素内过氧化物合酶2（Ptgs2）和铁转运蛋白1（FPN1），这些变化标志着铁死亡进程的启动。鸢尾素治疗能有效逆转上述病理改变，改善肾小管上皮细胞损伤。机制研究表明，鸢尾素的保护作用是通过激活损伤调节因子HMGB1实现的，这一发现在体内外实验中均得到验证。研究人员进一步在体外实验中观察到Nrf2的核转位及其下游靶标GPX4的表达变化。通过在高糖条件下进行Nrf2基因敲低和过表达实验，证实了鸢尾素对HMGB1的调控作用。这些结果通过检测肾小管上皮细胞活力、丙二醛（MDA）含量、谷胱甘肽（GSH）水平、超氧化物歧化酶（SOD）活性及亚铁离子（Fe²⁺）浓度等指标得到了验证。值得注意的是，Nrf2共转染实验消除了鸢尾素的保护效应，并加剧了铁死亡标志物的表达。这些发现共同表明，鸢尾素通过HMGB1/Nrf2/GPX4信号轴抑制铁死亡，为糖尿病肾病的治疗提供了新的靶点。