肢端肥大症患者运动通气效率降低：一项揭示亚临床呼吸功能受损的标志性研究

《Pituitary》：Exercise ventilatory inefficiency may be a specific feature of patients with acromegaly

【编辑推荐】为探究疾病控制期肢端肥大症患者是否存在特异性运动通气功能障碍，研究者开展了一项匹配对照研究。通过心肺运动测试（CPET）发现，患者虽无静态肺功能异常，但表现出显著的VE/VCO2斜率升高、峰值PETCO2降低及运动通气效率不全（EVin）高发生率（60% vs 10%），提示存在亚临床肺泡-毛细血管膜损伤或CO2化学感受性改变，CPET有助于风险分层和康复规划。

　　

在医学的深邃宇宙中，肢端肥大症（Acromegaly）如同一颗特性鲜明的星球，其表面被生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的长期过量分泌所塑造，导致骨骼和软组织异常增生。患者常常面临心脏功能受损、肌肉无力以及运动耐力下降的困扰。然而，一个长期被忽视的角落是他们的呼吸系统。尽管静态肺功能检查可能看似“正常”，但在运动这种应激状态下，他们的肺部是否还能高效工作？是否存在一些隐藏的、亚临床的通气功能障碍？这些问题如同迷雾般笼罩在临床医生和研究者心头。

以往的研究多聚焦于肢端肥大症患者明显的心肌病或骨骼肌病变，这些无疑是导致其运动能力（通常以峰值摄氧量VO₂peak衡量）下降的元凶。但仔细推敲，故事或许还有另一条线索。GH/IGF-1的过量对全身血管内皮、微循环乃至肺泡结构都可能产生深远影响。有零星的证据表明，肢端肥大症患者的肺部可能出现容积增大、二氧化碳分压轻度升高，甚至肺弥散功能（DLco）潜在下降的迹象。这些细微的改变，在患者静坐时可能悄无声息，但在运动需求增加时，是否会引发通气效率的“失调”？也就是说，身体是否需要更费力地呼吸（更高的每分钟通气量VE）才能清除同样多的二氧化碳（VCO₂）？这种“费力不讨好”的现象，即运动通气效率不全（Exercise Ventilatory Inefficiency, EVin），在心肺疾病患者中是预后不良的标志。那么，在疾病已得到生化控制、心功能正常的肢端肥大症患者中，EVin是否依然存在？这成为了意大利维罗纳大学Gianluigi Dorelli等人研究的焦点。他们的成果发表在《Pituitary》杂志上，首次揭示了肢端肥大症患者独特的运动通气效率受损特征，为理解该疾病的全身性影响打开了新视角。

为了回答上述问题，研究人员精心设计了一项前瞻性对照研究。他们招募了10名处于疾病控制期（IGF-1 ≤ 1.0 × ULN）且生活质量较好的肢端肥大症患者。为了精准剥离疾病本身的影响，避免体型差异（如BMI、体表面积BSA）对通气反应的干扰，研究者为每位患者匹配了年龄、BMI和BSA高度相似的10名健康对照者。所有参与者均排除了可能影响通气功能的心肺慢性疾病和心脏功能障碍。研究的关键技术方法主要包括：首先，对所有受试者进行标准的肺功能测试，评估其静态肺功能。其次，所有受试者在自行车测功仪上进行症状限制性的最大心肺运动测试（Cardiopulmonary Exercise Testing, CPET），测试流程严格遵循美国胸科学会（ATS）等机构的标准方案。通过CPET，研究人员能够连续、实时地监测运动过程中的气体交换和通气参数，核心评估指标包括反映通气效率的VE/VCO₂斜率、运动各阶段的潮气末二氧化碳分压（PETCO₂），并依据健康人参考值定义EVin。

研究结果

患者特征与匹配情况

两组受试者在年龄、性别、BMI、BSA以及吸烟史等基本特征上均无统计学差异，表明匹配成功，有效控制了这些混杂因素。所有患者的IGF-1水平（0.75 ± 0.19 × ULN）和AcroQoL生活质量评分（87.5 ± 11.5）证实其处于良好的疾病控制状态和生活质量水平。静态肺功能测试显示，两组的一秒用力呼气容积（FEV₁）、用力肺活量（FVC）及FEV₁/FVC比值均正常且组间无差异。

运动能力下降

与健康对照组相比，肢端肥大症患者表现出显著的运动能力受损。他们的峰值功率输出（101.3 ± 18.7 vs. 155.8 ± 67.5 瓦特, p=0.024）和峰值摄氧量（VO₂peak，绝对值为1.38 ± 0.20 vs. 1.90 ± 0.64 L·min^-1, p=0.033；按体重校正后为19.8 ± 3.5 vs. 27.5 ± 6.3 mL·min^-1·kg^-1, p=0.003）都明显更低，印证了该患者群体普遍存在的运动耐力减退现象。

通气效率受损是核心发现

尽管两组患者在运动过程中的通气模式（如潮气量VT、呼吸频率RR）相似，但在通气效率指标上出现了关键差异。肢端肥大症患者的VE/VCO₂斜率显著高于对照组（31.8 ± 3.7 vs. 28.0 ± 2.7, p=0.018），并且在无氧阈（AT）和最低值（nadir）时该比值也更高。同时，他们的PETCO₂在AT、呼吸代偿点（RCP）和峰值运动时均显著低于对照组（例如峰值时31.1 ± 5.3 vs. 36.9 ± 3.0 mmHg, p=0.008）。最重要的是，根据标准定义的EVin在肢端肥大症组中的发生率远高于对照组（60% vs. 10%, p=0.019）。这些数据清晰地表明，肢端肥大症患者存在明确的运动通气效率不全。

缺乏与疾病变量的相关性

分析未发现VE/VCO₂斜率、EVin等通气效率指标与患者的IGF-1水平、GH水平、治疗史（如手术、放疗）等临床或生化变量之间存在显著相关性。

讨论与结论

本研究首次证实，即使在疾病得到生化控制且无明显心肺功能障碍的肢端肥大症患者中，运动通气效率不全（EVin）也是一个普遍存在的特征性改变。这一发现具有重要的生理和临床意义。

研究者对EVin的出现提出了两种可能的主要机制，它们并非互斥。第一种机制指向肺泡-毛细血管膜的亚临床损伤。VE/VCO₂斜率升高和PETCO₂降低通常提示生理死腔通气增加和通气/灌注（V/Q）失调。肢端肥大症患者的肺部已知存在结构改变，如肺泡增生或肥大可能导致气体交换距离增加，而慢性GH/IGF-1过量引起的血管内皮功能障碍和微血管损伤可能影响肺循环，类似于某些肺部血管疾病或COVID-19后患者观察到的长期改变。这种微观层面的结构功能异常在静息肺功能检查中无法捕捉，却在运动应激下通过通气效率降低暴露无遗。第二种机制可能与中枢化学感受器对CO₂的敏感性改变有关。长期暴露于高水平的GH/IGF-1可能重塑了脑干呼吸中枢对血中CO₂的反应性，导致通气驱动异常增强，这也部分解释了为何部分肢端肥大症患者存在高碳酸血症倾向和中枢性睡眠呼吸暂停的风险。

本研究的优势在于严格的患者入选标准和精心的对照组匹配，最大限度地减少了混淆因素，使观察到的通气效率差异更可能归因于肢端肥大症本身。当然，研究也存在局限性，如样本量较小（源于疾病的罕见性），未能进行肺弥散功能（DLco）检测和胸椎形态学评估以进一步验证机制假说。

尽管存在这些局限，该研究的结论是明确的：心肺运动测试（CPET）作为一种功能评估工具，能够揭示肢端肥大症患者常规检查难以发现的亚临床呼吸系统受累。识别出EVin对于患者的综合管理具有重要价值。它不仅有助于更精确地进行风险分层，提示可能存在潜在的肺血管或气体交换功能障碍，还能为个体化康复计划的制定提供依据，例如针对性地进行有氧训练。未来需要更大规模的研究来验证这些发现，深入探讨其背后的确切机制，并评估不同治疗和康复策略对改善这些患者通气效率的效果。这项工作将肢端肥大症的研究视野从传统的心脏和肌肉领域，扩展至运动生理和呼吸功能这一新的前沿，强调了对其进行全面功能评估的重要性。