探究原发性肿瘤内PD-L1表达空间异质性对晚期非小细胞肺癌免疫检查点阻断治疗临床结局的预测价值

《Frontiers in Oncology》：Investigating subregional PD-L1 expression within primary tumors to predict clinical outcomes in advanced NSCLC patients who received ICB-based therapy

本研究深入探讨了原发性肿瘤内不同区域（浅表与深部）PD-L1表达的空间异质性对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点阻断（ICB）治疗疗效的预测作用。研究发现，深部区域（PTdeep）的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%相比浅表区域（PTsup）能更稳定且准确地预测客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），为优化临床活检策略和患者筛选提供了重要依据。

　　

背景

程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫组化表达是目前唯一获批准的与PD-1/PD-L1免疫检查点阻断（ICB）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）疗效相关的生物标志物。然而，不同的肿瘤活检策略可能反映同一肿瘤内PD-L1的显著空间异质性。因此，本研究旨在探讨这种空间异质性对接受两个周期ICB治疗的NSCLC患者PD-L1表达预测价值的影响。

方法

研究回顾性纳入了2020年1月至2024年3月期间在一家三级医院接受至少两个周期一线ICB治疗的所有连续NSCLC患者，并根据活检策略进行分类。通过经支气管肺活检（TBLB）或经支气管黏膜活检获取原发性肿瘤浅表区域（PT_sup）的样本；通过支气管内超声引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）或经皮切割针活检（PCNB）获取原发性肿瘤深部区域（PT_deep）的样本。采用逻辑回归分析和受试者操作特征（ROC）曲线评估并比较这两个部位PD-L1肿瘤比例评分（TPS）对客观缓解率（ORR）的预测能力。此外，还通过倾向评分匹配和分层分析扩展了PT_deep和PT_sup相关PD-L1 TPS对无进展生存期（PFS）的预后价值。

结果

在接受ICB治疗的NSCLC患者中，分层分析显示PT_sup相关的PD-L1 TPS ≥50%与更高的ORR无关（15.8% 对 26.1%，P = 0.197）。相反，PT_deep相关的PD-L1 TPS ≥50%能带来显著更高的ORR（52.4% 对 17.4%，P = 0.025）。交叉分析进一步显示，来自浅表或深部区域的PD-L1 TPS <50%患者的ORR相对相似（15.8% 对 17.4%，P = 0.861），而PT_deep相关PD-L1 TPS ≥50%的患者ORR显著高于PT_sup TPS ≥50%的患者（52.4% 对 26.1%，P = 0.036）。ROC曲线分析表明，PT_deep相关的PD-L1在预测ORR方面表现出最佳性能（曲线下面积AUC = 0.699, P = 0.032），优于随机PD-L1 TPS（AUC=0.627, P=0.022）和PT_sup相关的PD-L1 TPS（AUC = 0.589, P = 0.204）。在PFS方面，PT_deep相关PD-L1 TPS ≥50%的患者具有显著更优的PFS（中位PFS 19.4 对 10.8 个月；P = 0.006）。在通过匹配和分层分析控制包括免疫治疗药物和性别在内的潜在混杂因素后，PT_deep相关PD-L1仍然是PFS最稳定的预测因子。

讨论

PD-L1仍然是FDA批准的用于晚期NSCLC抗PD-1免疫检查点阻断治疗的唯一生物标志物。然而，其预测价值受到肿瘤内空间异质性的挑战。本研究首次报告了NSCLC不同活检部位（原发性肿瘤深部与浅表区域）影响PD-L1作为ICB治疗预测性生物标志物的性能。深部区域的PD-L1表达，尤其是TPS ≥50%，显示出对短期ORR和长期PFS更优异且稳定的预测能力。这表明准确评估PD-L1在原发性肿瘤中的空间分布至关重要，优化活检策略（如优先采用EBUS-TBNA或PCNB获取深部样本）可为临床医生筛选可能从ICB治疗中获益的晚期NSCLC患者提供新的视角。研究的局限性包括深部区域样本可能仍无法完全代表肿瘤内异质性，以及不同活检方法的样本来自不同患者而非同一患者内部比较。此外，两个周期评估时可能存在假性进展。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现。

结论

源自肿瘤深部区域的PD-L1是预测ICB治疗短期和长期疗效的更可靠生物标志物。优化对空间异质性的评估为临床医生筛选能从ICB治疗中获益的晚期NSCLC患者提供了新的视角。