综述：脂肪组织内源性雌激素在女性与男性生命周期中对代谢的影响

《Frontiers in Endocrinology》：Metabolic impact of endogenously produced estrogens by adipose tissue in females and males across the lifespan

本综述系统阐述了脂肪组织(WAT)来源的雌激素(主要为雌酮E1和雌二醇E2)在不同性别、年龄及代谢状态下的合成调控机制及其对局部和全身代谢的关键作用。文章重点探讨了绝经后女性由卵巢雌激素主导向脂肪组织雌激素(E1为主)转换的代谢意义，揭示了芳香化酶(CYP19A1)活性、雌激素受体(ERα/ERβ/GPER1)分布及E1/E2平衡在肥胖、2型糖尿病(T2D)等代谢疾病中的新型调控机制。

　　

1 引言

全球肥胖率的攀升使其成为当代最紧迫的健康挑战之一。白色脂肪组织(WAT)作为高度活跃的代谢器官，在肥胖和衰老过程中会发生显著改变。研究发现，绝经前女性由于卵巢雌激素的保护作用，多积累皮下脂肪(sWAT)，而男性及绝经后女性则易堆积内脏脂肪(vWAT)，后者与代谢综合征密切相关。当卵巢功能衰退后，脂肪组织成为雌激素主要来源，这种转换对代谢健康产生深远影响。

2 脂肪细胞代谢

健康状态下，WAT通过储存甘油三酯、释放游离脂肪酸(FFA)及分泌脂肪因子来维持代谢稳态。脂肪分布存在显著性别二态性：女性皮下脂肪储备能力更强，而男性内脏脂肪更易堆积。脂肪细胞可通过增生(hyperplasia)与肥大(hypertrophy)两种方式扩张，其中增生与代谢健康肥胖(MHO)相关，肥大则导致代谢不健康肥胖(MUHO)。

2.1 衰老

衰老伴随脂肪重新分布：皮下脂肪减少而内脏脂肪增加，同时出现异位脂肪堆积。衰老脂肪组织呈现慢性低度炎症状态（称为"炎症衰老"），表现为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等促炎因子上升，脂联素(adiponectin)等抗炎因子下降。

2.2 肥胖与糖尿病

肥胖状态下，肥大脂肪细胞易引发缺氧、细胞死亡和巨噬细胞浸润，导致慢性炎症和胰岛素抵抗(IR)。功能障碍的脂肪细胞释放过量FFA，干扰胰岛素信号通路，最终引发2型糖尿病(T2D)。

3 性激素与代谢疾病

3.1 性激素结合球蛋白与脂肪组织

性激素结合球蛋白(SHBG)水平与胰岛素抵抗呈负相关，其基因多态性影响T2D风险。研究发现SHBG可能通过调节脂解相关基因（如β₃-肾上腺素能受体）参与脂肪代谢调控。

3.2 雌二醇与雌酮在代谢中的作用

E₂通过雌激素受体(ERα/ERβ/GPER1)发挥胰岛素增敏、抗炎等保护作用。而绝经后占主导的E₁则与肥胖、炎症正相关，可能通过核因子κB(NFκB)通路诱导促炎反应。动物实验表明E₁补充可导致体重倍增，提示两种雌激素具有迥异的代谢效应。

3.2.1 骨骼肌

ERα可正向调节葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4)表达，促进骨骼肌葡萄糖摄取。但有趣的是，在胰岛素抵抗个体中，ERα并非雌激素保护作用的必需条件。

3.2.2 肝脏

肝细胞ERα缺失会损害糖耐量并增加脂质堆积。E₂/ERα信号可通过调控转录因子促进脂解、抑制糖异生，而E₁可能在肝硬化的雌激素代谢中扮演特殊角色。

3.2.3 脂肪组织

E₂促进皮下脂肪储存并抑制内脏脂肪积累。脂肪组织特异性ERα敲除小鼠出现肥胖和胰岛素抵抗，证实脂肪细胞是雌激素代谢调控的关键靶点。不同脂肪库的雌激素代谢特征各异：皮下脂肪芳香化酶表达更高，而内脏脂肪17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)活性更强。

3.2.4 芳香化酶活性与脂肪组织雌激素转换

脂肪组织通过芳香化酶将雄烯二酮(A₄)和睾酮(T)分别转化为E₁和E₂。肥胖个体脂肪组织CYP19A1表达升高，且皮下脂肪芳香化酶活性与胰岛素抵抗正相关。全局芳香化酶敲除(Cyp19a1 KO)小鼠出现腹部肥胖和胰岛素抵抗，而脂肪组织特异性过表达芳香化酶则改善胰岛素敏感性。

3.2.5 乳腺组织

乳腺脂肪组织局部雌激素合成与乳腺癌发生密切相关。肿瘤邻近脂肪组织芳香化酶表达显著升高，且E₁/E₂比值与肿瘤生长正相关，提示局部雌激素微环境对肿瘤进展的调控作用。

3.4 绝经激素治疗

绝经激素治疗(MHT)可改善绝经后女性体脂分布和胰岛素敏感性，但其效果受给药方式（口服/经皮）和治疗时机影响。"治疗时间窗"假说认为绝经10年内启动MHT获益更显著。值得注意的是，口服MHT虽然糖尿病风险降低更明显，但可能增加甘油三酯和凝血因子水平。

4 结论

脂肪组织内源性雌激素通过复杂的局部调控网络影响能量代谢。未来研究需重点解析E₁/E₂平衡转换的时空特异性，以及不同脂肪库微环境对雌激素信号的响应差异，为精准代谢疾病防治提供新靶点。