恩格列净通过调控PPARα通路改善心力衰竭心脏能量代谢的机制研究：基于18F-FDG MicroPET/CT成像证据

《Frontiers in Pharmacology》：Empagliflozin’s cardioenergetic protective effects through PPARα pathway modulation in heart failure

本研究深入探讨了SGLT2抑制剂恩格列净（EMPG）通过调节PPARα信号通路对心力衰竭（HF）能量代谢紊乱的双重改善机制。利用18F-FDG MicroPET/CT动态成像结合分子生物学技术，首次系统揭示EMPG可同时上调脂肪酸氧化关键蛋白（PPARα、RXRα、CPT1α）和能量感受器（AMPKα、Sirt1），并抑制糖酵解通路蛋白GLUT4表达，从而促进脂代谢、抑制糖代谢，最终改善心肌纤维化和心室重构。

　　

背景

心力衰竭（HF）是一种以心脏结构和功能异常为特征的复杂临床综合征，全球影响超过6400万人。其病理机制涉及能量代谢紊乱、自噬、凋亡、氧化应激等多个方面。心肌细胞需持续产生大量三磷酸腺苷（ATP）以维持功能，正常生理状态下ATP主要来源于脂肪酸氧化（60%–90%），其次为葡萄糖氧化（10%–30%）和酮体（约5%）。HF早期，脂肪酸氧化酶（FAO）表达下调，心肌能量代谢从脂肪酸氧化转向无氧糖酵解；晚期则出现胰岛素抵抗，葡萄糖代谢减少，心肌转向氧化酮体、乳酸和氨基酸。然而，酮体利用增加可能导致棕榈酸、鞘脂等毒性脂质积累，加剧HF。

PPARα作为PPAR家族亚型，在心肌细胞中高表达，参与脂肪酸氧化的每一步骤，包括通过脂肪酸转位酶（CD36）摄取脂肪酸、通过肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1α）转运至线粒体以及线粒体β氧化过程。PPARα表达减少与压力超负荷诱导的HF病理相关。

SGLT2抑制剂最初作为口服降糖药开发，后续研究显示其心血管益处独立于血糖控制，能显著降低HF住院风险并改善预后，因此被纳入HF“四联疗法”。但其改善HF的具体机制复杂且未完全明确。近年研究表明，SGLT2抑制剂可调节PPARα表达、改善线粒体功能并促进脂肪酸氧化。

材料与方法

研究采用72只成年雄性SD大鼠，通过腹腔注射异丙肾上腺素（ISO）10 mg/kg持续4周建立HF模型（超声LVEF <65%）。将36只HF模型大鼠分为三组：恩格列净组（EMPG 10 mg/kg）、非诺贝特组（FF 100 mg/kg，PPARα激动剂）和生理盐水组（NC），另设健康对照组（HC）。通过¹⁸F-FDG MicroPET/CT成像观察心肌葡萄糖代谢率（MRGlu）变化，并结合组织病理学（HE和MASSON染色）、Western blot（WB）和RT-PCR技术分析相关蛋白和基因表达。

结果

心肌葡萄糖代谢率：HF模型组大鼠的MRGlu显著高于健康组（p <0.001）。治疗4周后，EMPG组MRGlu显著下降（p <0.001），而FF组无显著变化。

¹⁸F-FDG MicroPET/CT成像：EMPG治疗组心肌葡萄糖摄取随时间逐渐减少，FF组则无显著改善。表明EMPG通过改善胰岛素敏感性，促使HF大鼠心脏转向酮体代谢，减少葡萄糖利用。

组织病理学：HF大鼠心肌纤维排列紊乱且纤维化明显。EMPG治疗后纤维化减轻、心肌结构部分恢复，FF和NC组则无显著变化。

葡萄糖和脂代谢通路蛋白：Western blot显示，HF大鼠脂代谢通路蛋白（PPARα、RXRα、CPT1α、CD36）和能量稳态蛋白（AMPKα、Sirt1）表达显著低于健康组（p <0.001），糖酵解蛋白GLUT4表达增强（p <0.001）。EMPG和FF治疗均能上调PPARα、RXRα、CPT1α、AMPKα和Sirt1表达，但仅EMPG能显著抑制GLUT4和CD36表达（p <0.001）。

基因表达：RT-PCR结果与蛋白表达一致。EMPG和FF均能上调脂代谢相关基因（PPARα、RXRα、CPT1α、CD36）和能量传感器基因（AMPKα、Sirt1），但仅EMPG能抑制GLUT4基因表达（p <0.01）。

讨论

本研究首次系统揭示EMPG通过“促脂抑糖”双重机制改善HF能量代谢紊乱。其作用类似于PPARα激动剂FF，可上调脂肪酸氧化关键蛋白和能量传感器，但独特之处在于能抑制GLUT4表达和葡萄糖代谢，逆转HF中心肌代谢底物向糖酵解的病理转变。这一代谢重塑最终改善心肌纤维化和心室重构。

此前研究多聚焦于SGLT2抑制剂对糖尿病模型的影响，本研究则证实其在非糖尿病HF模型中同样有效。EMPG通过激活AMPK/Sirt1/PGC-1α轴增强线粒体功能、抗氧化和抗炎活性，同时通过抑制CD36减少毒性脂质积累，共同促进心脏能量供应效率提升。

结论

1. 1.
   HF早期大鼠心肌葡萄糖代谢率（MRGlu）显著升高；
2. 2.
   EMPG通过抑制糖代谢、促进脂代谢改善慢性HF心脏能量供应效率；
3. 3.
   ¹⁸F-FDG MicroPET/CT可动态观察HF能量代谢变化，MRGlu为其提供定量数据支持；
4. 4.
   EMPG上调PPARα、RXRα、CPT1α、AMPKα和Sirt1表达，下调GLUT4和CD36表达，实现心脏能量代谢改善。

局限性

本研究MRGlu数据量有限（因需1小时动态采集）；治疗周期仅4周，长期效果需进一步验证；未进行¹⁸F-FTHA PET/CT脂肪酸代谢成像对比分析，未来需互补成像以全面评估心脏能量代谢底物比例变化。