综述：脂质体介导的巨噬细胞重编程：慢性疾病治疗的新兴策略

《Frontiers in Immunology》：Liposome-mediated macrophage reprogramming: emerging strategies for chronic disease therapy

本综述系统阐述了脂质体作为先进药物递送系统，通过精准调控巨噬细胞M1/M2极化状态治疗慢性疾病的前沿进展。文章聚焦心血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病和糖尿病，深入分析了脂质体在靶向递送免疫调节剂、改善药物生物利用度及重塑病理微环境方面的独特优势，并指出了当前面临的靶向精度、稳定性和临床转化挑战。

　　

1 引言

慢性疾病（非传染性疾病，NCDs）已成为全球致残和死亡的主要原因，其发病机制与巨噬细胞功能失调密切相关。巨噬细胞作为先天免疫系统的核心效应细胞，凭借其独特的极化可塑性，在炎症反应、病原体清除和组织修复中发挥关键三重调节作用。它们通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），启动精确的双重调节程序：促炎的M1型巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6和CCL2，并通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生一氧化氮（NO）以增强病原体清除能力；修复性的M2型巨噬细胞高表达精氨酸酶-1（Arg-1）、分化簇36（CD36）和核因子E2相关因子2（Nrf2），分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子，促进组织重塑和纤维化。M1/M2极化状态的动态平衡是巨噬细胞协调炎症控制、病原体清除和组织修复的核心机制。

然而，在慢性病理环境（如肿瘤微环境）中，这种平衡常被打破。值得注意的是，DAMPs表现出复杂的双向效应：它们不仅能启动保护性免疫反应，也可能因过度积累而加剧炎症、重塑微环境并加速疾病进展。在肿瘤中，浸润的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要呈现促肿瘤的M2样表型，并通过促进血管生成、转移、免疫抑制和基质重塑驱动肿瘤进展。巨噬细胞（包括TAMs）在炎症与修复、促进与抵抗疾病之间的可塑性及其核心调节作用，使其成为通过重编程其极化状态进行治疗干预的极具吸引力的靶点。

在此背景下，纳米技术的快速发展将纳米材料推向了生物医学的前沿。其中，脂质体作为最成熟且经过临床验证的纳米载体，在靶向治疗中展现出独特优势。脂质体的核心特征包括：（1）两亲性磷脂双分子层结构，可将疏水性药物包载于脂质膜中，同时将亲水性药物封装在水性核心内，实现了对双重载药模式的灵活适应；（2）多种功能优势，包括靶向递送能力（通过表面工程实现病变特异性靶向）、优异的生物相容性和生物可降解性、低毒性和低免疫原性，以及延长的药物循环时间和增强的稳定性。这些特性使脂质体成为调节病理微环境的理想平台。

基于脂质体的纳米治疗策略代表了一种通过精确调节巨噬细胞M1/M2极化平衡来治疗慢性疾病的创新干预方法。工程化脂质体通过表面修饰的靶向部分（如碳水化合物、肽、抗体和蛋白质）实现向病理部位的高效递送，并通过负载的免疫调节剂精确驱动巨噬细胞表型转换。

2 心血管疾病

心血管疾病（CVD）已成为全球主要的健康负担。尽管手术治疗对部分患者有效，但其存在固有的手术风险。为应对这些临床挑战，脂质体纳米载体已被开发为一种有前景的治疗替代方案。其核心治疗机制在于精确调节巨噬细胞的功能——这正是心血管疾病的关键致病环节。

心肌梗死（MI）是由于冠状动脉闭塞导致的心肌缺血性坏死。然而，再灌注治疗作为基石治疗策略，存在一个悖论困境。虽然恢复血流至关重要，但再灌注过程本身会引发一系列病理事件，包括活性氧（ROS）爆发、细胞内钙超载和适应不良的炎症反应。这些机制共同导致本可挽救的心肌细胞死亡（称为缺血再灌注损伤，IRI），其中持续的炎症活化是核心致病驱动因素。因此，有效调节炎症反应仍是心肌梗死和再灌注损伤治疗的主要挑战。针对巨噬细胞极化失衡这一核心病理特征，研究小组研究了新型的基于脂质体的递送策略。

动脉粥样硬化（AS）是一种常见的心血管疾病，深受剪切应力和血管分叉几何形状等血流动力学因素的影响。其病理过程以内皮功能障碍、慢性炎症和富含脂质的斑块形成为关键特征。AS的进行性性质最终导致管腔狭窄或完全闭塞，引起下游血管床血流受损和随后的缺血性组织损伤。虽然早期病变微环境更易于干预，但其无症状和隐匿性导致诊断困难并延误治疗，迫切需要早期精确的诊断和治疗策略。

在动脉粥样硬化巨噬细胞靶向治疗领域，通过多维机制的脂质体介导的重编程策略显示出突破性潜力。另一方面，脂质体可作为通用的仿生平台，通过战略性工程模拟生物膜功能，从而实现对巨噬细胞行为的创新调节。

3 癌症

癌症仍然是医学研究中最复杂和最具挑战性的疾病之一，持续带来治疗难题。脂质体因其独特的磷脂双分子层结构，在癌症治疗中已成为特别有前景的药物递送系统。这些多功能纳米载体可以同时运输多种治疗剂，包括化疗药物、抗原、抗体和免疫调节剂，实现精确和协同的治疗效果。此外，脂质体与物理治疗方式（如光热、光动力和放疗方法）表现出优异的相容性，显著增强了其治疗潜力。

3.1 用于基于巨噬细胞的癌症免疫治疗的脂质体共递送免疫调节剂

脂质体作为整合化疗和免疫疗法以调节巨噬细胞的智能平台，从而产生协同治疗益处。脂质体技术在抗原/抗体靶向递送领域取得突破性进展，显示出精确调节肿瘤免疫微环境的强大能力。

脂质体技术对PD-1/PD-L1免疫治疗做出了贡献，主要是通过优化递送策略。值得注意的是，代谢重编程显示出独特的价值。这些研究表明，未来的免疫治疗可能需要采用“多管齐下”的策略：同时阻断免疫检查点、改善肿瘤微环境（TME）、激活先天免疫和重塑代谢微环境。这种综合干预方法可能为克服当前免疫治疗耐药性问题提供新的突破。

脂质体已成为克服免疫抑制和增强抗肿瘤免疫的关键平台，通过作为STING激动剂的载体，通过各种创新策略有效调节TME。

3.2 用于基于巨噬细胞的癌症免疫治疗的物理刺激响应脂质体

脂质体通过整合光热疗法（PTT）和免疫微环境调节，显著推进了联合肿瘤免疫治疗策略的发展。另一方面，脂质体作为光动力疗法（PDT）的递送平台，通过精确调节ICD和肿瘤微环境重塑，显著扩展了PDT的治疗维度。

同时，脂质体与放疗（RT）的协同治疗正从传统的物理放射增敏策略演变为一种专注于重塑免疫微环境的新范式。这一转变的核心是利用RT的免疫原性效应，通过精密设计的脂质体递送系统实现对癌症免疫周期的多层级调控。

这些进展标志着基于脂质体的平台在癌症治疗中作用的根本转变。它们最初仅用作放疗中的放射增敏剂或光热/光动力疗法中试剂的简单载体，现已发展为能够同时调节肿瘤代谢、免疫微环境和细胞死亡的综合多功能系统。

4 呼吸系统疾病

慢性呼吸系统疾病伴随气道和肺部结构异常，构成全球重大的公共卫生挑战，其发病率和死亡率负担持续上升。其中，肺纤维化以肌成纤维细胞持续活化、细胞外基质过度沉积和慢性炎症细胞浸润为特征。慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要表现为不可逆的气流受限，而哮喘则以反复发作和急性加重为标志。近年来，针对巨噬细胞调节的基于脂质体的策略在慢性呼吸系统疾病治疗研究中取得了一系列进展。

在肺纤维化领域，巨噬细胞极化调节已成为多项研究的核心策略。值得注意的是，脂质体表面修饰可以特异性增强巨噬细胞摄取并调节其极化方向。

COPD不仅严重损害患者生活质量，还显著增加心血管事件、反复呼吸衰竭和易患肺癌的风险，从而导致总体发病率和死亡率升高。COPD的病理核心涉及巨噬细胞极化失衡和慢性气道炎症，然而传统的药物递送系统难以精确干预受累区域的免疫微环境。

作为哮喘相关炎症调节的核心效应细胞，巨噬细胞通过M2极化或成熟缺陷直接导致气道高反应性和炎症放大。尽管医学干预在过去15年取得显著进展，哮喘发病率和死亡率大幅下降，大多数患者通过常规治疗方案可实现充分的症状控制，但目前疗法对于严重或难治性病例仍显不足，其症状管理持续面临重大挑战。

5 糖尿病

代谢紊乱（MDs）是一组复杂的相互关联的病理状况，以碳水化合物、脂质和蛋白质等基本宏量营养素代谢失调为特征。该疾病谱涵盖了一系列具有临床意义的病症，如肥胖、2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、高血压、骨质疏松症、慢性肾病和心血管疾病，这些疾病均共享共同的代谢功能障碍。这些疾病的全球影响深远，仅糖尿病就影响着全球超过4.15亿人，给医疗系统和社会经济结构带来重大挑战。

糖尿病（DM）包括一组复杂的代谢紊乱，以胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用受损或两者兼有的病理机制导致的慢性高血糖为特征。全球糖尿病患病率的增长 presents 一个重大的公共卫生挑战。在此背景下，基于脂质体的递送系统已成为一种有前景的方法，提供了若干潜在优势，包括广泛的适用性、靶向递送能力以及可修饰的特性以优化治疗结果。

脂质体在促进糖尿病患者伤口愈合方面显示出潜力。糖尿病伤口由于持续的高血糖和 elevated ROS水平而特别容易受到细菌感染，这显著损害了愈合过程。这些因素协同作用，恶化伤口进展。传统治疗方法可以通过口服降糖药控制血糖、静脉抗生素管理感染和局部抗菌剂消除病原体来提供部分症状缓解，然而这些干预措施往往不足以完全解决糖尿病伤口的复杂性。

6 挑战与展望

作为先天免疫系统的关键调节剂，巨噬细胞在慢性疾病（如心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病和糖尿病）的发病机制中扮演双重角色。由于良好的生物相容性、载药能力和靶向修饰潜力，脂质体已成为调节巨噬细胞功能的重要工具。然而，该策略的临床转化仍面临多重挑战，未来的突破需要技术创新和跨学科合作。

主要技术瓶颈在于脂质体靶向递送和稳定性的限制。尽管表面修饰可以增强定向递送能力，但脂质体在高度异质性的体内环境中仍难以有效识别并特异性聚集于靶标巨噬细胞，影响治疗准确性。脂质体在体循环过程中易受血浆蛋白吸附、酶降解和血液成分干扰，导致结构完整性丧失和药物提前泄漏。

在免疫原性方面，尽管脂质体通常表现出良好的生物相容性，但某些表面修饰或封装的药物可能会增强其免疫原性。关于长期疗效，该策略应用于慢性疾病治疗的数据仍然有限。

治疗机制和疾病模型也存在局限性，因为巨噬细胞极化调节表现出双重性。治疗策略和临床应用存在复杂性。由于肿瘤的患者间异质性，不同患者、不同肿瘤类型甚至同一肿瘤内TAMs的表型和分布存在显著差异。

脂质体临床转化的核心挑战在于生产、制备和质量控制方面的障碍。复杂脂质体的制造过程高度复杂，难以精确控制粒径、包封效率和批次间一致性，这严重限制了其工业化生产和临床应用。

尽管面临诸多挑战，通过多维策略优化和跨学科合作，脂质体介导的巨噬细胞重编程具有广阔的临床转化潜力。首先，必须加强药物研究人员与临床医生之间的合作，以确定适合脂质体配方开发、满足临床需求的理想候选药物。其次，基础研究应侧重于阐明脂质体制备和治疗机制背后的物理化学和生物学原理。

展望未来，克服这些挑战需要多方面的努力。加强药物研究人员与临床医生之间的合作至关重要。