综述：用于癌症治疗的智能纳米载体：在光动力和免疫疗法中利用外泌体和脂质系统

《Frontiers in Immunology》：Smart nanocarriers for cancer: harnessing exosomes and lipid systems in photodynamic and immunotherapy

本综述系统阐述了外泌体（Exosomes）和脂质基药物递送系统（LBDDS）作为智能纳米载体，在癌症光动力疗法（PDT）和免疫疗法中的应用前景与协同策略。文章重点探讨了如何通过工程化改造（如表面修饰、靶向配体融合）来克服传统疗法的局限性（如靶向性差、系统毒性），并详细分析了其在改善光敏剂（PS）递送、调节肿瘤微环境（TME）、增强免疫激活等方面的独特优势，为开发更高效、精准的癌症联合治疗方案提供了重要见解。

　　

癌症仍然是全球主要的死亡原因。尽管研究不断深入，但传统治疗方法如手术、化疗和放疗仍面临生物利用度低、毒副作用大、靶向性差及生存获益有限等挑战。问题的核心在于改进的药物制剂难以有效抵达癌细胞。新兴的光动力疗法（PDT）和免疫疗法显示出巨大潜力，它们相较于传统方法副作用更小、治疗效率更高。

外泌体作为药物递送载体

外泌体是一种由几乎所有细胞类型分泌的纳米级细胞外脂质双膜囊泡，在细胞间通讯中扮演关键角色。它们大小通常在30-150纳米之间，能够封装核酸、蛋白质等多种生物分子。外泌体的生物发生源于内体区室，由多囊体释放。其天然特性，如长循环时间、免疫逃逸和肿瘤归巢能力，使其成为靶向药物递送的理想候选者。

在光动力疗法中，外泌体为解决光敏剂（PS）水溶性差、易聚集、脱靶效应等问题提供了有前景的方案。工程化的外泌体，例如负载氯e6（Ce6）的Exo-PMA/Au-BSA@Ce6系统或嵌合肽（ChiP）修饰的外泌体（ChiP-Exo），能显著增强PS的肿瘤靶向递送和疗效。例如，ChiP-Exo采用双阶段光策略，实现了顺序性质膜和细胞核降解，在核原位产生活性氧（ROS），有效抑制肿瘤生长。天然PS，如来自贯叶连翘的外泌体样纳米囊泡（HPDENs），也被开发用于PDT。此外，外泌体封装能保护PS免于降解，提高光稳定性和治疗效率。

在免疫疗法领域，外泌体凭借其低免疫原性和高生物相容性，能够递送肿瘤相关抗原、免疫检查点抑制剂（ICIs）和免疫调节分子，从而精准调节肿瘤微环境（TME）。工程化外泌体，如展示双特异性抗体（如抗CD3/抗EGFR）的SMART-Exos或表达CD40L的外泌体，能同时激活T细胞并引导其靶向肿瘤细胞，增强树突状细胞成熟和细胞因子分泌，显示出巨大的免疫治疗潜力。

脂质基纳米载体

脂质基纳米载体，包括脂质体（Liposomes）、固体脂质纳米粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）、胶束（Micelles）等，是另一类重要的药物递送平台。它们具有良好的生物相容性、可修饰性，并能有效包载亲水和疏水药物。通过表面功能化（如PEG化、配体靶向）、pH响应或酶响应设计，可以显著提高药物的稳定性、靶向性和控释特性。

在PDT中，脂质体（如负载锌酞菁或维替泊芬的脂质体）、SLNs（如负载铝酞菁的SLN-AlPc）和NLCs（如负载姜黄素的NLCs）被广泛应用于改善PS的溶解性、肿瘤蓄积（通过EPR效应）和治疗效果。靶向性脂质系统（如叶酸修饰的脂质体）能进一步提高治疗特异性。

在免疫疗法中，脂质基纳米载体能高效共递送肿瘤抗原和佐剂（如Toll样受体激动剂）至抗原呈递细胞（APCs），激发强大的抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应。例如，脂质体可用于递送mRNA/DNA疫苗，而胶束和SLNs则用于输送免疫检查点抑制剂（如抗PD-1肽）或小干扰RNA（siRNA），以调节免疫反应。

外泌体与LBDDS在PDT和免疫疗法中的联合应用

将外泌体与脂质基药物递送系统（LBDDS）结合的混合策略，有望整合两者的优势。例如，将吲哚菁绿（ICG）负载到中空二氧化锰（MnO₂）纳米球中，然后封装在抗PD-L1抗体重编程的外泌体内（ICG@MnO₂@Exo-anti-PD-L1），这种平台能在非小细胞肺癌中通过调节TME（如缓解缺氧、触发抗PD-L1控释）实现PDT和免疫疗法的协同作用。外泌体-脂质杂合体（如融合了CD47表达的外泌体和靶向脂质体的纳米颗粒）也显示出增强的肿瘤积累和凋亡诱导能力。

这些生物启发的混合平台结合了外泌体的天然靶向性和生物相容性，以及脂质纳米载体的化学可调性和高载药量，为开发多功能、精准的癌症治疗纳米药物指明了方向。

治疗展望与未来方向

未来的发展应侧重于开发集成像、治疗和免疫调节于一体的多功能混合平台。在PDT方面，近红外（NIR）响应、具有增敏和组织穿透能力的脂质载体，以及携氧或缺氧响应元件是创新方向。在免疫疗法中，个性化肿瘤抗原和佐剂的精准递送是关键。利用生物信息和人工智能优化纳米载体设计，以及解决规模化生产、长期稳定性和监管协调性方面的挑战，对于临床转化至关重要。最终，成功将外泌体-脂质混合系统转化为临床实践，需要科学创新与解决实际生产和监管难题相结合，从而推动个性化医疗的新时代。