中国抑郁患者中超敏C反应蛋白反复升高与心血管不良事件的时序关联研究

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Relationship between recurrently elevated hsCRP and adverse cardiovascular events among depressed patients in China: a time-to-event analysis

本研究通过伽马脆弱模型和平均累积函数（MCF）分析，首次在中国抑郁患者队列中证实，超敏C反应蛋白（hsCRP）的反复升高（≥8 mg/L）而非单次测量，是慢性缺血性心脏病（CIHD）、心房颤动（AF）等心律失常及主要不良心血管事件（MACE）的独立风险预测因子，凸显了持续性炎症监测在心血管风险分层中的临床价值。

　　

引言

抑郁与心血管疾病（CVDs）作为常见的共病，存在密切的生物学关联。研究表明，抑郁是冠心病（CHD）发生的危险因素，风险比（HRs）在1.6至1.8之间。同时，在已确诊心血管疾病的患者中，重性抑郁的发病率也显著升高。系统性慢性炎症，特别是低度炎症，被认为是连接抑郁与心血管疾病的生物学桥梁。与健康人群相比，抑郁患者体内促炎细胞因子，如白细胞介素-1（IL1）、白细胞介素-6（IL6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及超敏C反应蛋白（hsCRP）的水平均有所升高。hsCRP是心血管疾病和抑郁患者中常规检测的炎症标志物，美国心脏协会（AHA）建议采用3.0 mg/L作为低度炎症的阈值。然而，单次横断面测量的hsCRP水平难以评估持续性炎症的长期影响。因此，建立多点测量分析策略对于深入理解炎症与疾病的关系至关重要。

方法

本研究为一项回顾性队列研究，旨在通过时间序列事件分析中的脆弱模型，探讨抑郁患者中反复升高的hsCRP水平（定义为>3 mg/L）与心血管事件之间的关联。研究将总随访时间划分为30天为一个间隔的窗口期。与传统的关注单一终点的生存分析不同，本研究允许患者经历多次心血管事件。采用伽马脆弱模型分析这类包含复发事件的数据，并假设事件在给定协变量条件下是独立的。主要结局指标是心血管不良事件的复合终点，包括慢性缺血性心脏病（CIHD）、心房颤动（AF）及其他心律失常、以及主要不良心血管事件（MACE）。这些事件的累积发生率通过平均累积函数（MCF）进行估计，该函数由累积风险率函数的Nelson-Aalen估计量计算得出。根据患者在整个随访期间hsCRP的水平模式，将其统一分为五组：hsCRP < 3 mg/L组（参考组）、3–8 mg/L组、1次测量≥8 mg/L组、2-3次测量≥8 mg/L组以及>3次测量≥8 mg/L组。使用伽马脆弱模型计算风险比（HRs）和95%置信区间（95% CIs），并对年龄（以10年为间隔）进行调整。

结果

本研究共纳入10,770名首次诊断为抑郁且至少有一次hsCRP测量记录的患者，其中女性7,428人（68.97%）。根据hsCRP水平分组，患者分布如下：<3 mg/L组4,209人（39.08%），3–8 mg/L组1,697人（15.76%），1次≥8 mg/L组3,007人（27.92%），2-3次≥8 mg/L组1,349人（12.53%），>3次≥8 mg/L组508人（4.72%）。基线特征分析显示，随着hsCRP水平的升高，血糖和白细胞（WBC）计数呈明显上升趋势，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平则呈下降趋势。在随访期间，心血管事件的发生率与hsCRP水平呈正相关。CIHD的发病率从参考组的10.31%上升至>3次≥8 mg/L组的26.77%；AF及其他心律失常的发病率从7.06%上升至21.06%；MACE的发病率从1.52%上升至4.92%。MCF分析直观展示了不同hsCRP分组下三种主要结局的累积发生率轨迹。对于CIHD，与参考组（MCF = 1.156）相比，>3次≥8 mg/L组的MCF最高，为2.36，其调整后HR为1.88（95% CI, 1.78–1.98; P < 0.001）。对于AF及其他心律失常，仅>3次≥8 mg/L组显示出显著风险（HR: 1.83, 95% CI: 1.71–1.95; P < 0.01），MCF为1.578。对于MACE，各hsCRP分组的HR均未达到统计学显著性。亚组分析进一步揭示，男性（对于CIHD，HR: 1.81）和60-75岁高龄（对于CIHD，HR: 2.74；对于MACE，HR: 2.74）是心血管事件的强预测因子。在随机抽取的25%子样本中重复分析，结论保持一致。

讨论

本研究开发了一种方法学策略，利用多点测量的hsCRP数据，通过伽马脆弱模型和MCF分析，探讨持续性炎症与心血管不良结局的关系。研究结果强调，持续性而非短暂性的炎症是驱动后续心血管风险的关键。单次hsCRP升高预测价值有限，而两次及以上的反复升高则显著提示CIHD、AF及其他心律失常以及MACE的风险增加。这种关联模式在不同心血管终点上存在差异：对于CIHD，持续性高强度炎症是关键预测因子；对于心律失常，仅在多次（>3次）高度升高时才显现显著风险；而对于MACE，可能由于事件率较低，未观察到显著关联。本研究结果与CANTOS试验等大量证据一致，支持炎症在动脉粥样硬化中的作用。研究还发现性别对心血管风险的影响具有终点特异性，男性在CIHD方面风险更高，而在复合心律失常终点上性别差异不显著，可能与不同类型心律失常的性别特异性风险因素相互抵消有关。本研究的局限性包括其单中心回顾性设计、诊断依赖于真实世界临床数据、缺乏抑郁严重程度定量评分、未检测其他炎症标志物（如IL-6、TNF-α）以及未系统分析药物治疗（如抗抑郁药的免疫调节作用）等潜在混杂因素。尽管如此，大样本量、长随访期及创新的纵向数据分析方法为hsCRP反复升高与心血管风险之间的关联提供了有力证据。

结论

伽马脆弱模型时间序列事件分析表明，持续性炎症与心脏事件之间存在关联。与横断面分析相比，hsCRP的反复升高与心血管事件的关联更为强烈。研究结果强调，对于抑郁患者，监测hsCRP的动态变化，识别出存在持续性炎症状态的个体，对于心血管风险分层和针对性干预具有重要的临床意义。建议考虑实施风险分层的监测框架，例如对所有患者进行初始hsCRP筛查，低风险者年度复查，而初始高水平者可在1-3个月内复查以确认持续状态，从而指导更积极的干预措施。