综述：聚多巴胺纳米颗粒：对抗抗菌素耐药性的多功能平台

《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Recent progress of polydopamine nanoparticles as advanced antimicrobial nanomaterials

本综述系统阐述了聚多巴胺纳米颗粒（PDA NPs）作为一种新兴的智能纳米材料在应对抗菌素耐药性（AMR）方面的最新进展。文章重点介绍了PDA NPs的多种合成方法（如溶液氧化法、电聚合法、酶促氧化法）、功能化策略（如金属离子配位、聚合物接枝、抗菌肽（AMP）整合）及其多元化的抗菌机制，包括直接抗菌特性、作为药物递送系统、光热疗法（PTT）、增强类芬顿反应以及协同根除生物被膜等。作者强调了PDA NPs因其良好的生物相容性、可修饰性和近红外（NIR）光热转换能力，在开发新型抗菌策略，尤其是对抗多重耐药菌和生物被膜相关感染方面展现出巨大潜力，并指出了当前研究的挑战与未来发展方向。

　　

引言：全球健康危机与智能纳米材料的机遇

抗菌素耐药性（AMR）已成为全球健康的重大威胁，其导致的死亡人数和经济损失触目惊心。面对新型抗生素研发速度远低于细菌耐药性发展速度的严峻现实，开发替代性抗菌策略迫在眉睫。在此背景下，智能纳米材料，特别是聚多巴胺纳米颗粒（PDA NPs），因其独特的性能而备受关注。PDA是一种由多巴胺氧化自聚合形成的不溶性生物聚合物，具有复杂的化学结构和丰富的表面官能团（如儿茶酚、胺基和亚胺基），赋予其优异的反应活性和粘附性，能够牢固地粘附于各种有机和无机材料表面。与无机纳米材料相比，PDA NPs展现出高生物相容性、可生物降解性和光热活性，在生物医学领域具有广阔的应用前景。本综述旨在系统总结PDA NPs在抗AMR领域的最新研究进展，探讨其合成、功能化策略、抗菌机制及应用，并展望未来研究方向。

聚多巴胺纳米颗粒的合成策略

PDA NPs的合成方法多样，可根据应用需求进行选择。

溶液氧化法是最常用且简便的方法，通常在弱碱性条件下（pH > 7.5），利用溶解氧作为氧化剂，使多巴胺盐酸盐发生氧化自聚合。反应在避光条件下进行约24-48小时，形成深棕色的PDA NPs。该过程涉及多巴胺氧化为多巴胺醌，继而发生分子内环化、氧化和交联等一系列复杂反应，最终形成不溶性的类黑色素聚合物。尽管被广泛研究，其精确的聚合机理仍不完全清楚。可通过调节反应时间、温度、pH值以及使用水-乙醇混合溶剂等方式来控制纳米颗粒的尺寸和形貌。

电聚合法可在导电基底上制备高度可控的PDA薄膜。通过施加电位，多巴胺单体在电极表面被氧化，进而聚合形成均匀、高质量的ePDA薄膜。该方法能精确控制涂层厚度，但其应用受限于需要导电基底。

酶促氧化法利用漆酶或酪氨酸酶等氧化酶在温和条件下（如pH 5.5, 30°C）催化多巴胺聚合。与传统方法相比，此法反应更快，条件更温和，适用于对高pH敏感的系统，且所得PDA薄膜更均质、致密和稳定。

PDA功能化策略：增强性能的钥匙

PDA丰富的表面化学为其功能化提供了多种可能，从而显著增强其抗菌性能。

金属离子配位与沉积：PDA表面的儿茶酚等官能团能通过螯合作用与多种金属离子（如Ag⁺, Cu²⁺, Fe³⁺等）稳定配位。整合策略包括后掺杂（将已合成的PDA NPs与金属离子溶液混合）、前掺杂（在聚合过程中加入金属离子）和离子交换。此外，PDA还能将金属离子（如Ag⁺, Au³⁺）还原为金属纳米颗粒（如Ag NPs），并使其沉积在PDA表面或内部，利用金属本身的抗菌特性实现协同增效。

聚合物接枝：通过“接枝到”或“接枝自”策略，将功能性聚合物引入PDA表面。“接枝到”是将预合成的聚合物连接到PDA上，而“接枝自”是通过表面引发聚合直接从PDA表面生长聚合物链（如采用原子转移自由基聚合）。这可用于改善PDA的稳定性、控制药物释放或引入特定的生物学功能。

作为表面涂层材料：利用PDA强大的粘附性，可通过浸涂法在各种材料表面（如金属、聚合物、陶瓷）形成均匀的PDA涂层。这种涂层不仅本身可能具有一定的抗菌性，更重要的是可作为中间层，为后续固定抗菌剂（如银纳米颗粒、抗菌肽）提供便利。

PDA NPs的抗菌应用机制

PDA NPs通过多种机制发挥抗菌作用，常以协同方式实现高效抗菌。

直接抗菌特性：PDA本身具有一定的内在抗菌活性，主要归因于其儿茶酚/醌基团与分子氧之间的氧化还原反应会产生活性氧（ROS），如过氧化氢（H₂O₂）、超氧阴离子（O₂·^–）和羟基自由基（·OH）。ROS可引起细菌细胞膜、蛋白质和核酸的氧化损伤。此外，PDA还能通过强粘附作用物理破坏细菌细胞膜结构，或在细菌表面原位聚合形成包覆层，抑制细菌活性。但单纯PDA的抗菌效果通常有限，常需与其他策略联用。

药物递送系统：PDA NPs是优秀的药物载体。其多孔结构可用于封装药物，表面官能团可通过π-π堆积、氢键、静电作用或共价键合负载药物分子。PDA基载体还能实现刺激响应性药物释放，例如在近红外光照射或感染部位酸性pH环境下触发药物释放，提高治疗效果并减少副作用。例如，中空PDA纳米球负载抗菌肽和甘草酸的双靶向纳米平台，在治疗细菌性角膜炎中显示出优异的抗菌和抗炎效果。

光热疗法：PDA具有优异的光热转换性能，尤其在808 nm近红外光照射下，能高效地将光能转化为热能，导致局部高温。这种热效应可以破坏细菌细胞膜、使蛋白质变性和失活、并瓦解生物被膜的胞外聚合物基质。PDA的光热稳定性好，可经历多次循环而效率不显著下降。为避免过高温度损伤正常组织，常将光热效应与其他抗菌机制（如化学动力学疗法、药物释放）协同使用，在相对较低温度下实现高效杀菌。

整合抗菌肽：将抗菌肽（AMPs）或其模拟肽与PDA NPs结合是应对耐药菌感染的有效策略。PDA可作为连接层或纳米载体，固定化或负载AMPs。这种组合能协同增强对多种细菌（包括多重耐药菌）的杀灭效果。例如，将AMPs通过PDA涂层固定于氧化锌纳米粒子或钛植入体表面，能显著提高材料的抗菌活性，并对生物被膜有良好的清除作用。

增强类芬顿反应：将PDA与类芬顿反应催化剂（如含Fe, Cu的纳米材料）结合，可构建协同治疗平台。PDA在近红外光下产生的光热效应不仅能直接杀伤细菌，还能增强催化剂的类芬顿反应活性，促进更多ROS（如·OH）的生成。例如，PDA包裹的FeS或Cu基复合材料，在近红外光激发下，通过光热增强的类芬顿反应，能有效克服细菌的抗氧化防御系统，实现高效杀菌。

根除细菌生物被膜：生物被膜是导致持续性感染和耐药的重要原因。PDA基材料通过多种协同机制有效对抗生物被膜。策略包括：利用酶（如α-淀粉酶）降解被膜基质，使细菌暴露；结合PDA的光热效应破坏被膜结构；以及利用PDA作为载体将抗生素靶向递送至被膜深处。更有创新性的方法是在预形成的被膜内原位聚合多巴胺，生成的PDA能从内部限制细菌并为进一步的光热治疗创造条件。还有研究设计磁性PDA复合材料，在外加旋转磁场下通过机械力破坏被膜，同时结合光热和化学杀菌作用，实现对成熟生物被膜的高效清除。

体内评估展示治疗潜力

多项体内研究证实了PDA NPs在抗感染治疗中的有效性和安全性。例如，在大鼠皮肤伤口感染模型中，原位聚合PDA结合近红外光照射能有效清除铜绿假单胞菌生物被膜，促进伤口愈合，且组织学分析和血液相容性实验表明其具有良好的生物相容性。在小鼠伤口模型中，经阳离子聚合物功能化的PDA NPs在近红外光触发下释放抗菌聚合物，能有效治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，加速创面愈合，且对主要器官未发现明显病理变化。还有研究将负载硝普钠和卵磷脂的介孔PDA纳米平台用于大鼠金黄色葡萄球菌感染模型，其光热和一氧化氮释放的协同作用显著降低了细菌载量，并促进了组织再生。此外，口服给药的PDA功能化微球能通过类芬顿反应靶向清除肠道致病菌，在沙门氏菌感染小鼠模型中表现出100%的保护率。这些体内实验为PDA纳米抗菌平台的临床转化提供了有力支持。

结论：研究空白与未来方向

尽管PDA NPs在抗AMR领域展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临挑战。包括需要建立更可靠、可重复的合成与表征标准；进行更全面、长期的生物相容性、生物可降解性和生物安全性评估；以及开展更充分的体内药效验证。未来研究应致力于通过跨学科合作，优化功能化策略，深入阐明抗菌机理，并开发可规模化生产的、适用于临床的PDA纳米平台。通过解决这些关键问题，PDA纳米材料有望引领下一代智能抗菌技术的发展，为应对日益严峻的抗菌素耐药性威胁提供创新性解决方案。