综述：肿瘤微环境中的衰老免疫细胞：癌症免疫治疗耐药性的新见解

《Frontiers in Immunology》：Senescent immune cells in the tumor microenvironment: emerging insights into cancer immunotherapy resistance

本综述系统阐述了衰老免疫细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）形成、导致免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等免疫疗法耐药的机制，并探讨了senolytics（如ABT-263）、纳米递送系统等联合策略逆转衰老状态的最新进展，为提升肿瘤免疫治疗效果提供了新视角。

　　

1 引言

癌症是全球主要死亡原因，2022年新发恶性肿瘤病例约1966.5万例，死亡973.7万例。传统治疗手段（手术、放疗、化疗）存在副作用大、易复发等局限。肿瘤免疫治疗通过激活抗肿瘤免疫应答显示出变革性潜力，但免疫检查点抑制剂（ICIs）应答率不足20%，“免疫沙漠”表型和肿瘤微环境（TME）免疫抑制仍是重大挑战。近年研究发现，免疫细胞衰老是TME驱动免疫抑制的关键因素：衰老免疫细胞功能衰退、抑制性免疫检查点分子表达升高、促炎因子分泌增加，共同削弱抗肿瘤免疫力。本综述聚焦免疫细胞衰老在塑造免疫抑制性TME和驱动免疫治疗耐药中的作用，并探讨免疫治疗与靶向衰老联合策略的新见解。

2 TME的组成

TME是由恶性细胞、基质/免疫细胞、细胞外基质（ECM）和生物活性分子组成的动态生态系统。先天免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞[D Cs]、自然杀伤[NK]细胞）和适应性免疫细胞（T细胞、B细胞）通过相互作用决定肿瘤命运。M1巨噬细胞具抗肿瘤活性，M2表型则促进免疫抑制；细胞毒性CD8⁺ T细胞在慢性抗原暴露下会衰竭并高表达PD-1、CTLA-4等抑制性受体。非细胞成分中，TGF-β、IL-10等免疫抑制因子与肿瘤代谢产物（如乳酸）共同抑制T/NK细胞功能，而ECM重塑和外泌体携带的PD-L1、miRNA等进一步促进免疫逃逸。TME具有时空异质性：肿瘤核心常呈缺氧、代谢应激的“免疫沙漠”状态，外围则富集效应免疫细胞；随着肿瘤进展，TME从免疫“热”状态（富集效应T细胞）向免疫“冷”状态（Tregs、MDSCs主导）演化。

3 TME中的免疫细胞衰老

免疫细胞衰老可由内在衰老、治疗诱导衰老（化疗/放疗引起DNA双链断裂、ROS过量）和TME应激诱导衰老（缺氧、营养剥夺、氧化应激）触发。衰老标志包括不可逆细胞周期停滞、端粒缩短、SASP（分泌IL-6、IL-8、MMPs等）、表观遗传重塑（DNA超甲基化、SAHF形成）和代谢重编程（糖酵解增强、线粒体功能障碍）。衰老T细胞下调CD27/CD28、上调CD57/KLRG-1，穿孔素/颗粒酶B分泌减少；衰老NK细胞激活受体下调、细胞毒性受损；衰老巨噬细胞和DC抗原呈递功能下降。SASP具双重角色：早期可招募免疫细胞清除癌变细胞，但持续SASP会招募Tregs/MDSCs，促进上皮-间质转化（EMT）和血管生成。特别值得注意的是，Tregs通过葡萄糖竞争激活p21/p16/p53通路诱导T细胞衰老，而肿瘤来源的cAMP、腺苷可加速T细胞老化。

4 免疫细胞衰老对免疫治疗应用的局限

ICIs（抗PD-1/PD-L1、CTLA-4抗体）在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）中显效，但衰老免疫细胞通过多种机制导致耐药：循环中CD57⁺KLRG-1⁺ CD8⁺ T细胞升高与ICI应答差相关；衰老Tregs/MDSCs通过IL-10/TGF-β/PD-L1抑制CD8⁺ T细胞；IDO活性上调导致色氨酸耗竭，积累免疫抑制代谢物。过继性细胞治疗（CAR-T、TCR-T）在实体瘤中受限于TME免疫衰老，但工程化双共刺激域（CD28/4-1BB）的CAR-T可增强抗衰老能力。癌症疫苗（如新抗原疫苗）疗效受TME中衰老细胞阻碍。老年患者因胸腺萎缩、免疫细胞衰老加剧，irAEs风险升高，疗效进一步受限。

5 联合治疗策略：Senolytics与免疫治疗

Senolytics（如ABT-263、达沙替尼+槲皮岑）可清除治疗诱导的衰老细胞，恢复TME免疫稳态。抗衰老药物二甲双胍通过抑制mTOR增强CD8⁺ T细胞肿瘤清除能力，改善抗PD-1疗效。靶向uPAR的CAR-T能特异性清除衰老细胞。SASP抑制剂（二甲双胍抑制NF-κB，雷帕霉素抑制mTOR）可阻断有害因子分泌而保留免疫激活功能。纳米递送系统（如负载senolytics的pH响应纳米粒、PD-L1抗体偶联mPEG-PLGA-PLL纳米粒）能提升靶向性，增强CD8⁺ T细胞免疫监视。

6 结论与展望

免疫细胞衰老与TME免疫抑制形成恶性循环，是免疫治疗耐药的核心机制。联合senolytics、SASP抑制剂、纳米技术与现有免疫疗法，通过单细胞测序、空间多组学鉴定Granzyme K⁺ CD8⁺ T细胞等衰老生物标志物，有望实现精准免疫治疗策略，为克服耐药提供新途径。