综述：FSH预处理和激素调节对体外成熟治疗不孕症中卵母细胞能力影响的系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：FSH priming and hormonal modulation of oocyte competence in in vitro maturation for infertility treatment: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了FSH预处理在体外成熟（IVM）周期中对不孕症患者卵母细胞成熟率及生殖结局的影响。分析表明，FSH预处理可显著提高卵母细胞成熟率（OR 1.24），尤其在多囊卵巢综合征（PCOS）患者中效果更显，但未能显著改善受精率、临床妊娠率等后续结局。文章为优化IVM方案提供了循证依据，并指出了未来研究的方向。

　　

引言

体外受精（IVF）技术自1978年取得突破以来，已成为生殖医学的重要支柱。然而，最早的胚胎培养尝试实际上基于体外成熟（IVM）技术。数十年后，IVM正重新成为临床可行的人工生殖技术（ART）选择，尤其适用于希望避免卵巢刺激的患者。与需要促性腺激素进行卵巢刺激的标准IVF不同，IVM能最大限度地减少激素暴露、降低费用，并减轻卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，这对于多囊卵巢综合征（PCOS）和高窦卵泡计数的女性尤为重要。自1991年首例IVM活产婴儿诞生以来，其临床应用已扩展到生育力保存、反应不良者以及促性腺激素刺激禁忌的情况。尽管优势明显，但IVM的结局在历史上一直落后于常规IVF，表现为较低的植入率和活产率。然而，在预处理策略、培养条件和胚胎移植方案方面的持续进展重新激发了人们对IVM作为可行治疗选择的兴趣。美国生殖医学学会（ASRM）实践委员会在2021年宣布，IVM不应被视为实验性程序，并认可了其更广泛的临床潜力。

尽管IVM提供了独特的机会，但其较低的生殖成功率仍是临床实践中的一个障碍。影响IVM结局的一个主要因素是卵母细胞能力，因为核成熟的过程并不总是与细胞质完成受精和胚胎发育的能力同步。这促使研究人员探索各种预处理方案，以期优化IVM方案。FSH预处理、人绒毛膜促性腺激素（hCG）预处理以及双重预处理方法已被研究用于改善卵母细胞质量、胚胎形成和植入率，但研究结果仍不一致。此外，IVM周期中的子宫内膜容受性与刺激后的IVF周期不同，引发了关于胚胎发育与子宫内膜同步化的担忧。解决这些挑战对于提高IVM成功率和扩大其在临床实践中的作用至关重要。

IVM中最具争议的方面之一是FSH预处理的作用，即这种促性腺激素是否能增强卵母细胞成熟并进一步影响胚胎发育的能力。先前有研究表明，FSH预处理能增强卵母细胞的细胞质和核成熟，从而提高成熟率、妊娠率和植入率。然而，其他研究报告其对临床妊娠结局没有显著影响，这导致关于FSH预处理益处的持续不确定性。过去的研究在患者选择、刺激方案和胚胎移植策略上存在巨大差异，这可能使不同研究间的直接比较进一步复杂化。鉴于现有研究存在较大异质性，需要进行全面分析，以定量综合关于FSH预处理在IVM周期中效果的证据。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，于2024年8月28日系统检索了PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science等数据库，查找比较不孕症女性中FSH预处理与非预处理IVM周期的随机对照试验（RCT）。主要结局指标是卵母细胞成熟率，次要结局指标包括受精率、卵裂率、妊娠率和植入率。数据合并采用随机效应模型，异质性通过I²统计量进行评估。

最终，共有6项RCT被纳入分析，涉及497名女性。数据提取和质量评价由两位评审员独立完成，如有分歧则由第三位评审员裁决。使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2.0）对纳入研究的方法学质量进行评估。

结果

荟萃分析结果显示，与未刺激组相比，FSH预处理组的卵母细胞成熟率有统计学意义的显著提高[OR 1.24（95% CI, 1.05-1.45）]，异质性较低（I² = 40%）。然而，在受精率[OR 1.01（95% CI, 0.82–1.24）]或临床妊娠率[OR 0.93（95% CI, 0.6-1.44）]方面，汇总分析显示组间无显著差异。卵裂率和植入率同样未见显著差异。

针对PCOS患者进行的亚组分析显示，FSH预处理同样显著提高了卵母细胞成熟率[OR 1.3（95% CI, 1.1-1.54）]，但在受精率、卵裂率、妊娠率和植入率方面与总体分析结果一致，未观察到显著益处。

纳入的研究在患者人群（PCOS与非PCOS）、FSH剂量方案（例如150 IU用2或3天，75 IU用6天）、是否额外使用hCG触发以及胚胎移植策略（新鲜移植与冻融移植，移植胚胎数量和天数）等方面存在显著异质性，这可能影响了结果的比较。

讨论

本荟萃分析发现FSH预处理能显著提高IVM周期中的卵母细胞成熟率，这支持了FSH暴露能增强核和细胞质成熟的观点。FSH介导了卵丘-卵母细胞通讯，并上调了关键的成熟相关基因。FSH刺激已被证明能促进卵丘扩张和间隙连接功能，从而促进必需代谢物向卵母细胞的转移并优化细胞质能力。线粒体活性在卵母细胞成熟中也扮演重要角色，三磷酸腺苷（ATP）的产生在生发泡破裂（GVBD）、纺锤体迁移和MII期转换过程中表现出明显的波动。研究表明，线粒体簇集和ATP产生峰值出现在关键的成熟检查点，强调了减数分裂进程所必需的代谢调节。颗粒细胞衍生因子，如骨形态发生蛋白-15（BMP-15）或生长分化因子-9（GDF-9）的作用，也被证明介导了FSH预处理的效果。

然而，研究方案的异质性阻碍了直接比较。FSH剂量方案的变化可能导致卵泡反应和卵母细胞能力的差异。值得注意的是，虽然一些研究表明FSH预处理对卵母细胞成熟率有积极影响，但也有一些研究发现没有显著改善，这表明促性腺激素预处理的益处可能具有患者特异性，并受到患者人群和实验室条件等其他因素的影响。这突显了先前关于IVM方案中FSH预处理必要性和有效性的持续争论。

本研究未发现FSH预处理组和非预处理组在受精率方面存在显著差异，卵裂率也无差异，表明FSH预处理虽然增强了卵母细胞成熟，但并不一定能转化为改善的早期胚胎发育。妊娠率和植入率同样无显著差异。有研究表明，来自IVM周期的胚胎表现出较高的早期发育停滞率，特别是在二细胞和四细胞阶段，这更可能是由于细胞质成熟不完全所致。此外，IVM培养条件，包括生长因子的补充或共培养系统，可能在受精成功和胚胎质量中扮演重要角色。

子宫内膜容受性在IVM周期的成功中也起着重要作用。IVM的一个主要担忧是子宫内膜发育与新鲜胚胎移植时机之间的潜在不同步，因为缺乏足够的内源性激素可能会损害正常的子宫内膜发育。来自IVM周期中全胚冷冻后移植策略的证据表明，在子宫内膜准备后进行延迟移植可能会提高植入率。优化子宫内膜容受性仍然是IVM周期中的一个关键挑战，需要仔细协调激素支持、胚胎移植时机和黄体期补充。

IVM作为常规IVF替代方案的临床应用仍在持续评估中。IVM与显著降低的OHSS风险相关，几乎消除了这种风险，这对于PCOS和高窦卵泡计数的女性是一个有吸引力的选择。虽然累积妊娠率和活产率往往低于常规IVF，但IVM在选定的患者群体中仍然是一个可行的替代方案。随着经验的积累和技术的进步，IVM培养系统和方案的不断发展继续改善结局，缩小了IVM与常规IVF成功率之间的差距。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，FSH预处理能显著提高IVM周期中的卵母细胞成熟率，尤其在PCOS患者中。然而，其对受精、植入和临床妊娠率的影响仍无定论，不同研究间存在相互矛盾的证据。当前研究在预处理和培养方案上的巨大差异性凸显了确立FSH预处理是否能真正改善IVM妊娠率和活产率的迫切需要。因此，迫切需要设计良好、有足够把握度的随机对照试验。随着IVM作为可行ART替代方案的兴趣日益增长，未来的研究应侧重于标准化方案、优化培养条件以及评估长期安全性。