碳青霉烯类抗生素准时给药现况及其对PK/PD靶标达标率影响的多中心回顾性研究

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Prevalence of on time administration of carbapenem and its impact on PK/PD target attainment in hospitalized patients: a multicenter retrospective study

本综述通过多中心回顾性研究揭示，住院患者碳青霉烯类抗生素准时给药（STWA）率仅31.12%，且周末、夜班及特定给药间隔是重要影响因素。研究首次证实STWA是100% fT>MIC和100% fT>4×MIC药代动力学/药效学（PK/PD）靶标达标的独立风险因素，为优化时间依赖性抗生素临床疗效提供了关键循证依据。

　　

引言

碳青霉烯类药物（主要为美罗培南和亚胺培南-西司他丁）通过结合青霉素结合蛋白（PBPs）并抑制细菌细胞壁合成而发挥快速杀菌作用。根据药代动力学/药效学（PK/PD）原则，碳青霉烯类被归类为时间依赖性抗生素，其临床疗效与给药间隔期间游离药物浓度超过细菌最低抑菌浓度（MIC）的时间分数（即fT_>MIC）密切相关。研究表明，达到fT_>MIC ≥ 40%是基本的疗效阈值，而危重患者则需要强化目标至100% fT_>1-4×MIC以优化治疗效果并减轻耐药性发展。因此，PK/PD靶标达标对临床疗效至关重要。

准时给药（标准时间窗给药，STWA）被定义为实际给药间隔与计划间隔的绝对偏差≤1小时。然而，由于护理工作量的波动和个体差异，临床实践中经常出现偏离计划给药间隔的情况。目前关于碳青霉烯类准时给药的流行率及其对PK/PD靶标达标影响的数据很少。

方法

这项多中心回顾性研究在中国三家三级医院进行。研究纳入了2021年8月至2025年3月期间住院并连续使用碳青霉烯类药物超过3天的患者。收集了患者的人口统计学数据、疾病严重程度指标、感染信息、碳青霉烯治疗方案和实际给药时间。为了分析工作时间对准时给药的影响，还记录了周末和夜班（只要给药间隔包含一次晚上10点至早上8点的给药，即记录为夜班）的情况。

对于有治疗药物监测（TDM）的患者，还收集了配对的实际给药时间戳、连续肾脏替代疗法（CRRT）实施状态以及实验室生物标志物。给药时间偏差操作上定义为实际给药间隔与计划间隔的绝对偏差。偏差≤1小时被归类为STWA，而超过此阈值的则被归类为非标准时间窗给药（NTWA）。在分析准时给药对PK/PD靶标达标的影响时，仅将延迟给药的患者归入NTWA组，提前给药的患者被排除在分析之外。为方便统计分析，使用了2 mg/L的MIC折点。

结果

临床特征与给药准时性

研究最终纳入了474名患者和1372个实际给药间隔记录。总体碳青霉烯类准时给药率仅为31.12%（427个间隔），而非准时给药（NTWA）占68.88%（945个间隔）。ICU患者的STWA合规率（35.02%）显著高于非ICU患者。相反，大肠杆菌感染患者的合规率明显较低。在给药方案方面，6小时给药方案显示出最佳合规率（55.79%），其次是12小时（39.86%）和4小时（37.5%）方案，而8小时方案的合规率最低（25.39%）。周末给药和夜班给药在STWA事件中占比较高。

多变量逻辑回归分析显示，周末和夜班给药与STWA达标几率增加显著相关。此外，与8小时给药间隔相比，6小时和12小时给药间隔也与更高的STWA达标几率显著相关。

PK/PD靶标达标率及其影响因素

最终，82名拥有TDM结果的患者被纳入PK/PD靶标达标分析。在这些患者中，42名（51.2%）达到了100% fT_>MIC的PK/PD靶标，而16名（19.5%）达到了更严格的100% fT_>4×MIC靶标。单变量分析显示，达到100% fT_>MIC的患者年龄显著更大，尿素氮（BUN）水平更高。值得注意的是，STWA合规率在100% fT_>MIC达标组中显著更高，但在100% fT_>4×MIC达标组中则较低。

多变量逻辑回归分析（纳入年龄、BUN、鲍曼不动杆菌感染、血管活性药物使用、STWA和CRRT）表明，年龄、鲍曼不动杆菌感染和STWA是100% fT_>MIC靶标达标的独立风险因素。值得注意的是，STWA也与100% fT_>4×MIC达标呈正相关。

讨论

本研究是首个评估住院患者碳青霉烯类准时给药流行率及其对PK/PD靶标达标影响的多中心研究。STWA的流行率较低，仅为31.12%，低于已有报道中其他时间关键药物的准时给药率。这种差异可能归因于碳青霉烯类药物固有的耗时准备过程以及医院药物管理流程中的潜在低效率。周末和夜班给药与STWA达标几率增加相关，这可能源于这些时段竞争性临床需求减少，使护理人员能优先处理给药任务。不同计划给药间隔的合规率差异可能与护理工作流程的整合难度有关。

PK/PD靶标达标率分析显示，100% fT_>MIC和100% fT_>4×MIC的达标率分别为51.2%和19.5%，与其他研究存在差异，这可能源于方法学差异（如MIC阈值、给药方案）。本研究最重要的发现是，准时给药是改善100% fT_>MIC和100% fT_>4×MIC达标率的独立风险因素。对于碳青霉烯类这类时间依赖性抗菌药物，准时给药通过确保浓度-时间曲线（AUC）持续重叠，维持血药浓度在整个间隔期内高于MIC，从而最大化杀菌疗效并抑制耐药性选择。在药代动力学易变的危重患者中，准时给药的重要性更为突出。

为提高碳青霉烯类药物管理，医院应实施针对性干预措施：标准化工作流程协议，在高峰时段最小化干扰；在电子健康记录中集成高优先级抗菌药物的自动警报；开展定期员工培训，强化准时给药临床意义的认识。

本研究存在一些局限性，包括回顾性设计可能带来的选择偏倚和未测量的混杂因素，未直接评估给药准时性与临床结局（如死亡率）的关联，以及仅有少量患者（17.3%）拥有TDM数据。未来的研究应解决关键知识缺口，例如制定延迟给药的剂量补偿方案，以及临床验证新型递送技术（如基于纳米颗粒的控释系统），以弥合理论PK/PD靶标与现实世界有效性之间的差距。

结论

本研究表明，碳青霉烯类药物的准时给药率较低。计划给药间隔、周末和夜班等因素与准时给药改善显著相关。更重要的是，准时给药与PK/PD靶标达标率（100% fT_>MIC和100% fT_>4×MIC）相关，这表明准时给药在优化抗生素疗效方面可能具有重要作用。未来需要系统性改进和跨学科合作来提高给药准时性。