综述：髓源性抑制细胞分化与扩增的分子机制

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Molecular mechanisms governing the differentiation and expansion of myeloid-derived suppressor cells

本综述系统阐述了髓源性抑制细胞（MDSC）在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，深入解析了其异质性亚群（G-MDSC、M-MDSC、e-MDSC）的分化与扩增机制。文章聚焦JAK/STAT、NF-κB、Notch等关键信号通路，以及GM-CSF、IL-6、VEGF等调控因子，并探讨了代谢重编程、表观遗传修饰及非编码RNA在其中的精细调控网络，为开发靶向MDSC的新型免疫疗法提供了重要理论依据。

　　

髓源性抑制细胞（MDSC）是肿瘤免疫逃逸过程中的关键角色。这群异质性细胞在癌症、慢性感染及炎症等病理状态下大量扩增，通过多种机制强力抑制T细胞等免疫细胞的功能，从而营造有利于肿瘤生长和进展的免疫抑制微环境。

生物特性

MDSC在表型上具有显著的异质性。在小鼠中，它们共同表达CD11b和Gr-1，并可进一步分为粒细胞样（G-MDSC，CD11b⁺Ly6G⁺Ly6C^low）和单核细胞样（M-MDSC，CD11b⁺Ly6G^?Ly6C^high）亚群。在人类中，MDSC通常被鉴定为CD11b⁺CD33⁺HLA-DR^-/low，并细分为G-MDSC（表达CD15, CD66b）、M-MDSC（表达CD14）以及作为两者共同前体的早期阶段MDSC（e-MDSC，CD14^?CD15^?）。LOX-1等分子的发现有助于更精确地区分人类G-MDSC与中性粒细胞。

MDSC的免疫抑制功能强大且多样。它们通过产生活性氧（ROS）、活性氮（RNS），高表达精氨酸酶-1（ARG-1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）来耗竭微环境中的必需氨基酸（如精氨酸），并分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子，直接抑制T细胞和NK细胞的活性。此外，它们还能上调PD-L1等免疫检查点分子，导致效应T细胞耗竭。除了直接免疫抑制，MDSC还通过促进血管生成、增强肿瘤细胞存活和转移，全方位支持肿瘤进展。

分化机制

MDSC起源于骨髓中的共同髓系祖细胞（CMP）。在病理状态下，正常的髓系分化进程被破坏，祖细胞偏向于分化为具有免疫抑制功能的MDSC。这一过程受到复杂分子网络的精密调控。

关键信号通路如JAK/STAT（尤其是STAT3和STAT5）、NF-κB和Notch信号通路在其中扮演了核心角色。细胞因子和生长因子是另一类关键调控因子。GM-CSF、G-CSF、M-CSF以及IL-6、IL-1β、VEGF等通过激活上述信号通路，共同驱动MDSC的分化、扩增并增强其免疫抑制能力。

扩增机制

肿瘤微环境（TME）是MDSC扩增的温床。肿瘤细胞分泌的前列腺素E2（PGE2）、S100A8/A9蛋白等因子能有效促进MDSC的增殖和功能活化。TME中的缺氧条件通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），诱导一系列支持MDSC存活和功能的基因表达。

代谢重编程是MDSC维持其功能状态的基础。增强的糖酵解为MDSC的快速增殖提供能量和生物合成前体，而脂质代谢的改变，特别是脂肪酸氧化的激活和脂滴的积累，对其免疫抑制功能的发挥至关重要。

表观遗传调控，包括DNA甲基化和组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化），通过改变染色质状态和基因的可及性，精细调控着与MDSC分化、扩增及功能相关基因的表达程序。

非编码RNA，包括microRNA（如miR-155, miR-21）、长链非编码RNA（如HOTAIR）和环状RNA（如circ-0001273），通过转录后调控、染色质重塑或作为分子海绵等多种机制，在MDSC的扩增和功能维持中构成了复杂的调控网络。

内源性与外源性调控因素

除了TME内的因素，MDSC还受到多种内源性和外源性因素的调节。某些化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，可能意外地诱导MDSC的扩增。靶向药物如VEGF抑制剂则可能抑制MDSC。肠道微生物组通过其代谢产物和免疫调节作用，也能影响MDSC的丰度和功能。此外，慢性炎症和应激状态通过持续产生促炎细胞因子和激素，为MDSC的扩增和存活提供了有利条件。

调控策略

针对MDSC的干预策略主要集中在阻断其分化和扩增。例如，使用STAT3信号通路抑制剂，或应用调节糖代谢、脂代谢的药物，可以有效地削弱MDSC的免疫抑制功能。

将靶向MDSC的策略与现有的免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗体）联合应用，显示出协同增强抗肿瘤免疫反应的巨大潜力。这种联合疗法旨在同时解除免疫抑制和激活效应免疫细胞。

未来的治疗方向包括发现和验证新的分子靶点，如特定的表观遗传调节剂、非编码RNA或独特的表面受体。利用高通量技术和个体化医疗方法，将推动更精准、有效的MDSC靶向疗法的开发。

讨论

尽管对MDSC生物学机制的理解已取得显著进展，但其高度的异质性、可塑性以及动物模型与人类疾病的差异，仍是当前研究和临床转化面临的主要挑战。未来研究需要借助单细胞组学等先进技术，更深入地解析不同MDSC亚群在特定疾病背景下的动态变化和调控机制，以期发现可靠的生物标志物和新的治疗靶点，最终为克服肿瘤免疫抑制、提高免疫治疗效果开辟新途径。