卡度尼利单抗相关免疫性心肌炎的临床特征分析及安全性监测策略

《Frontiers in Oncology》：Analysis of the twelve cases of immune-related myocarditis caused by cadonilimab

本综述回顾性分析12例卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）相关免疫性心肌炎（irMyocarditis）病例，揭示其发病率为2.45%（95%CI:1.30%-4.20%），中位发病时间为49天，83.3%为65岁以下女性。研究强调肌钙蛋白I（>5倍正常值上限）和心电图传导异常（如房室传导阻滞）是重症心肌炎的关键预测指标，并证实个体化糖皮质激素（如甲基泼尼松龙1-4mg/kg/d）治疗可有效促进患者康复（全部12例均好转）。文章为新型免疫检查点抑制剂（ICI）的心脏毒性监测提供了临床实践参考。

　　

引言

卡度尼利单抗作为全球首个靶向程序性细胞死亡受体-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）的双特异性抗体，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于复发/转移性宫颈癌及胃/胃食管结合部腺癌的治疗。其通过同步阻断PD-1/CTLA-4信号通路激活效应T细胞发挥抗肿瘤作用，但免疫检查点抑制剂（ICI）相关的免疫性不良事件（irAE）中，免疫性心肌炎因高死亡率（联合治疗时达66%）需引起警惕。由于卡度尼利单抗上市时间短，相关心肌炎临床数据匮乏，本研究通过回顾性分析12例病例，旨在总结其临床特征以指导安全用药。

数据与方法

研究纳入2021年1月1日至2024年12月31日期间湖南省肿瘤医院使用卡度尼利单抗（或AK104）后确诊免疫性心肌炎的12例患者。诊断依据《免疫检查点抑制剂相关心肌炎临床诊疗建议》，通过心肌损伤标志物（肌钙蛋白、肌酸激酶等）、B型利钠肽（BNP）及心电图等综合评估。严重程度按《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》分级，1-2级为普通心肌炎，3-4级为重症心肌炎。统计学分析采用R软件（版本4.2.2），连续变量以中位数（四分位距）表示，分类变量以频数（百分比）描述。

结果

发病率：489例接受卡度尼利单抗治疗的患者中，免疫性心肌炎发生率为2.45%（95%CI:1.30%-4.20%），其中普通与重症心肌炎各占1.22%。

基线特征：患者以女性为主（66.7%），65岁以下占83.3%，原发肿瘤以妇科肿瘤（58.3%，如宫颈癌、卵巢癌）和肺癌（25%）常见。58.3%患者PD-1阴性或未检测，所有患者均联合其他抗肿瘤治疗（如紫杉类、铂类药物）。

用药情况：11例患者剂量为500-705mg（6-15mg/kg），1例临床研究剂量达690mg（20mg/kg）。7例存在超说明书用药（如卵巢癌适应症或Q3W方案治疗宫颈癌）。

心肌炎特征：中位发病时间49天（IQR 27.75-78），10例发生于用药90天内。重症组肌钙蛋白I显著高于普通组（100%患者>5倍正常值上限 vs 16.7%，p=0.015），但肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等无统计学差异。心电图显示重症组更易出现早搏（83.3% vs 33.3%）和房室传导阻滞（33.3% vs 0%）。疲劳症状仅见于重症组（50% vs 0%）。

合并irAE：7例患者并发其他免疫相关不良事件，包括甲状腺功能减退（4例）、肝炎（3例）和输液反应（1例）。

治疗与结局：3例普通心肌炎患者仅停药监测，70天内康复；9例接受甲基泼尼松龙治疗（初始剂量1-4mg/kg），60天内均康复。单因素回归显示静脉甲基泼尼松龙剂量、口服给药时间与剂量与康复时间相关，但多因素分析无显著预测价值。

讨论

用药复杂性：卡度尼利单抗在肺癌、卵巢癌等超说明书用药场景中显示疗效（如非小细胞肺癌客观缓解率ORR达60%），但本研究中心肌炎患者多涉及超适应症或超剂量方案，凸显个体化监测的必要性。

发病特征：发病率与PD-1/CTLA-4联合疗法报道一致（2.4%）。发病时间较其他ICI相关心肌炎（中位17-38天）延迟，可能与卡度尼利单抗Fc段沉默、肿瘤富集效应降低irAE风险有关，但样本量小需进一步验证。

预测指标：肌钙蛋白I是重症心肌炎的核心预测因子，与不良心脏事件和死亡率显著相关。心电图传导异常（如房室传导阻滞）是重症及预后差的标志，而疲劳症状需作为患者教育重点。

治疗策略：指南推荐重症患者使用大剂量甲基泼尼松龙（500-1000mg/d），但本研究中1-4mg/kg/d剂量即可实现全部患者康复，提示中低剂量糖皮质激素可能足够，需权衡疗效与免疫治疗抑制作用。

总结

卡度尼利单抗相关免疫性心肌炎需基于患者个体情况（如超说明书用药、合并疗法）实施监测，重点关注用药3个月内心肌损伤标志物、心电图及症状变化。肌钙蛋白I与传导异常是风险分层关键，及时糖皮质激素干预可改善预后。加强患者教育对早期识别irAE至关重要。研究局限性包括临床研究与真实世界数据差异及样本量小，未来需扩大队列验证。