原发性醛固酮增多症与甲状腺结节风险关联的首项系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：Prevalence and risk of thyroid disease among adult primary aldosteronism patients: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis

本综述首次通过系统评价与荟萃分析证实，原发性醛固酮增多症（PA）患者总体甲状腺疾病风险显著升高（OR: 1.33），且该关联主要由甲状腺结节风险驱动（OR: 1.85）。研究提示对PA患者进行甲状腺结节针对性筛查具有临床价值，为内分泌疾病共病管理提供了重要循证依据。

　　

引言

原发性醛固酮增多症（PA）是内分泌性高血压最常见的形式，也是继发性高血压的主要病因。PA的两种主要亚型是醛固酮产生腺瘤（APA）和特发性高醛固酮血症（IHA）。据报道，PA的患病率超过5%，在高血压患者中可能超过10%。此外，与原发性高血压患者相比，PA患者发生心血管和代谢并发症的可能性更高。尽管PA具有重要的临床意义，但探索其与其他内分泌疾病关联的研究仍然有限，通常仅限于少数病例报告。

甲状腺疾病在内分泌系统中占有重要地位，包括甲状腺功能亢进症（如格雷夫斯病）、甲状腺功能减退症（如桥本甲状腺炎）和甲状腺结节等疾病。近年来，内分泌研究的进展促使越来越多的学者研究PA与甲状腺疾病之间的潜在联系。例如，研究表明甲状腺功能亢进症可能与醛固酮水平升高有关，这可能是由于甲状腺激素对肾上腺皮质功能的直接或间接影响。此外，甲状腺激素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）之间存在相互作用，这可能进一步影响PA的发病机制。

尽管当前研究为PA与甲状腺疾病之间的关系提供了初步证据，但大多数研究是横断面研究，缺乏长期随访数据且样本量有限。这些局限性导致关于结果的持续争论。因此，本系统评价和荟萃分析旨在综合该领域研究结果，评估PA与甲状腺疾病的患病率和潜在关联。

方法

方案与注册

本系统评价和荟萃分析已参考系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行报告，并已在PROSPERO（CRD42025629905）中前瞻性注册。

检索策略与选择标准

检索了四个数据库（PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science），时间从数据库建库至2024年12月1日。检索词包括与PA（如高醛固酮血症、醛固酮增多症、康氏综合征）和甲状腺疾病（如甲状腺功能、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺癌）相关的术语。将符合纳入标准的文献导出至EndNote Desktop版本X9，并自动删除重复项。然后根据资格标准按标题和摘要进行筛选，随后进行全文审查。两位作者独立参与筛选的所有阶段。筛选过程中的分歧通过共识讨论解决。

资格标准

所有以英文发表的研究只要满足以下基本资格标准即可纳入。

基本资格标准如下：

1. 1.
   研究对象为年龄大于18岁、经确诊的PA患者。
2. 2.
   比较了PA患者与对照组之间甲状腺疾病的患病率。
3. 3.
   在治疗前对PA患者进行了甲状腺疾病检测。

排除以下研究：

1. 1.
   PA病例基于临床怀疑而非明确诊断。
2. 2.
   在治疗后进行甲状腺疾病检测。
3. 3.
   未比较PA与非PA对照组之间甲状腺疾病的患病率。
4. 4.
   排除病例报告、社论、综述和非英文文章。

质量评估

两位作者使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对所有纳入研究完成质量评估。NOS根据三个类别评估队列研究和病例对照研究的质量。它们是（a）“选择性”，包括四个评估项目，最高为四颗星；（b）“可比性”，包括一个评估项目，最高为两颗星；最后是（c）“结果”，由三个评估项目组成，最高为三颗星。分歧在共识会议上解决。

数据提取

两位评审员使用预先设计的Excel表格提取数据，包括项目：作者、年份、研究国家、平均年龄、性别分布以及用于计算患病率估计值的数据，如样本中PA患者总数和甲状腺疾病患者数。在荟萃分析中，还提取了PA患者和对照组中不同甲状腺疾病的患病率。

统计分析

本研究的主要终点是PA患者甲状腺疾病的患病率。使用随机效应模型和logit变换计算合并患病率估计值及其95%置信区间（CI）。随机效应模型考虑了研究异质性，并提供了更保守的整体效应大小估计。对于所有模型，计算Cochrane's Q统计量和I2以评估异质性。根据I2值，异质性分为低（<40%）、中（40-60%）、高（70-90%）或极高（>90%）。对每种甲状腺疾病进行了单独亚组分析，并计算了每个亚组以及所有亚组合并的比值比（OR）。为了评估单个研究对整体效应的影响，采用逐一剔除研究的方法进行敏感性分析。对于发表偏倚，进行了漏斗图检查以及Egger和Begg回归检验。P值<0.05被认为具有统计学意义。使用Cochrane Review Manager v5.4和Stata 18进行统计分析。本荟萃分析的结果根据系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行报告。

试验序贯分析

为了评估荟萃分析中假阳性或假阴性结果的风险，我们使用TSA软件进行了试验序贯分析（TSA）。计算所需信息量（RIS），设定α风险为5%，β风险为20%，使用双侧边界类型。当累积Z曲线进入无效区或穿过TSA边界时，认为干预效果有充分证据支持。如果Z曲线未穿过任何边界且未达到所需信息量，则证据不足以下结论。

结果

研究检索与筛选

从数据库和电子资源中共识别出954条记录。去除重复项后，对735条记录进行筛选，基于标题和摘要排除了410项研究。其余研究根据预定标准进行资格评估。最终，五项研究被纳入荟萃分析。

偏倚风险评估

所有纳入研究均通过NOS量表进行偏倚风险评估。结果显示所有研究均具有高质量和低偏倚风险。总分范围在7至9分之间。

纳入研究的特征

共纳入五项研究，总计1368例PA患者和6774例对照。四项研究来自欧洲，一项来自亚洲。所有参与者均为成年人，平均年龄在50至55岁之间。总体而言，研究显示女性PA人群规模大于男性。每项研究中人群特征的详细描述见下表。

PA患者甲状腺疾病比值比的荟萃分析

共纳入五项研究比较甲状腺疾病的合并患病率。PA患者患有不同类型的甲状腺疾病。我们按疾病类型划分亚组并进行分层分析。研究结果如下：

1. 1.
   甲状腺功能减退症：未发现PA与甲状腺功能减退症之间存在统计学显著关联[OR: 0.95, 95% CI: 0.59–1.53, p值: 0.84, I2=40%]。
2. 2.
   甲状腺功能亢进症：分析显示PA与甲状腺功能亢进症之间无统计学显著关联[OR: 1.80, 95% CI: 0.58–5.62, p值: 0.31, I2=59%]。
3. 3.
   甲状腺炎：未发现PA与甲状腺炎之间存在统计学显著关联[OR: 1.47, 95% CI: 0.19–11.26, p值: 0.71, I2=54%]。
4. 4.
   甲状腺癌：与对照组相比，PA患者甲状腺癌的患病率并未更高[OR: 0.97, 95% CI: 0.40–2.33, p值: 0.94, I2=0%]。
5. 5.
   甲状腺结节：PA患者甲状腺结节的患病率显著高于对照组[OR: 1.85, 95% CI: 1.23–2.80, p值: 0.003, I2=68%]。

PA患者甲状腺疾病的合并患病率

图2A显示了PA患者甲状腺疾病的森林图。PA组任何甲状腺疾病的合并患病率显著高于对照组（OR: 3.68, 95% CI: 2.41-5.62, p < 0.00001）。然而，I2和Galbraith图提示研究结果存在一定异质性，因此我们进行了进一步的亚组和敏感性分析。亚组分析表明，这种总体差异主要归因于PA患者甲状腺结节的患病率显著更高（OR: 1.85, 95% CI: 1.23-2.80, p=0.003；图3）。相比之下，甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状腺炎和甲状腺癌的患病率在组间无显著差异。

敏感性分析与发表偏倚

为了评估单个研究对整体合并效应大小的影响，采用逐一剔除的方法进行敏感性分析，详细结果见表3和图2C。亚组的敏感性分析见补充图1-5。尽管在甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺炎和甲状腺癌亚组中，合并OR有所改变，但在总体甲状腺疾病和甲状腺结节性疾病亚组中OR未见显著变化，这表明各研究结果具有一致性。需要进一步的研究来提供有力的证据。尽管如此，PA与甲状腺疾病之间似乎确实存在关联。研究结果的稳健性证明了这一点。

PA患者甲状腺疾病的漏斗图分析显示，当分析PA总体甲状腺疾病时，纳入研究之间不存在发表偏倚[P值：Egger检验:0.280 和 Begg检验:0.086]。Egger检验和Begg检验的漏斗图分析见补充图6和7。

TSA分析结果

TSA分析结果如图2D所示。该分析通过计算所需信息量（RIS）以及假设检验的边界和无效线来检验统计结果的稳定性。图中显示的累积Z曲线穿过了传统边界和TSA边界，尽管累积信息量未达到期望值，但无需更多检验，证明本研究结果是可信的。

讨论

本系统评价和荟萃分析首次全面评估了PA与各种甲状腺疾病之间的关系。PA患者总体甲状腺疾病的患病率高于对照组（OR: 1.33, 95% CI: 1.03-1.71, p=0.03）。然而，针对特定甲状腺疾病的亚组分析显示，这种差异主要归因于PA组甲状腺结节的患病率显著更高（OR: 1.85, 95% CI: 1.23-2.80, p=0.003）。未发现PA与其他特定甲状腺疾病（包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状腺炎或甲状腺癌）之间存在统计学显著差异。

PA是一种常见的继发性高血压，如果得不到适当治疗，可能导致严重的心血管和代谢并发症。先前的研究发现PA对心血管和肾脏系统有显著的负面影响，包括代谢综合征、骨质疏松症和精神疾病发病率增加。最近的一项研究揭示了代谢综合征患者中甲状腺结节患病率显著升高，证实了胰岛素抵抗与甲状腺结节形成之间的关联。我们观察到的联系可能并非单纯因果关系，也反映了这种共同的代谢功能障碍。高胰岛素血症和胰岛素样生长因子1（IGF-1）是有效的促有丝分裂原，可能刺激甲状腺细胞生长。盐皮质激素受体（MR）不仅在肾脏表达，也在肾上腺外组织（包括甲状腺）中表达。长期暴露于高醛固酮水平可能导致甲状腺滤泡细胞中MR的激活。这种激活可以促进促纤维化和促炎症通路，这些通路已知有助于细胞增殖和结节形成。此外，一些研究报告了PA对甲状腺功能和结构的不利影响。另一方面，监测偏倚可能是一个合理的非生物学解释。PA患者通常由内分泌科医生管理，他们可能更倾向于进行颈部体格检查并要求甲状腺超声检查。值得注意的是，一些纳入的研究对PA患者和对照组均使用了系统性甲状腺超声检查，这可能在一定程度上减轻了监测偏倚的影响。然而，需要更大样本量和更同质患者群体的进一步研究来证实这些发现。

我们的研究结果具有具体的临床意义。鉴于甲状腺结节风险显著增加，护理PA患者的临床医生应意识到这种共病。然而，这并不证明需要对所有甲状腺疾病进行广泛筛查。我们的数据不支持对无症状的PA患者进行常规甲状腺功能检测，因为我们没有发现功能失调增加的证据。同样，我们的研究没有证据建议改变癌症监测实践。一种务实的方法可能涉及考虑对PA患者进行针对性的甲状腺超声检查，主要是评估是否存在结节，特别是如果存在其他临床指征（例如，可触及的颈部肿块、压迫症状或个人头颈部放射史）。

我们的研究有几个优势。首先，我们对相关文献进行了全面系统的检索，以识别所有报告PA患者甲状腺疾病发病率的研究。这使我们能够纳入更大的样本量，并提供更可靠的PA与甲状腺疾病关联的估计值。其次，我们使用严格的方法进行文献质量评估、数据提取和统计分析，以最大限度地减少偏倚并确保我们结果的有效性。第三，我们进行了亚组分析和敏感性分析，以探索纳入研究的异质性并评估我们结果的稳健性。

然而，我们的研究也有一些局限性。首先，纳入的研究数量相对较少，这可能限制了我们荟萃分析检测特定甲状腺疾病患病率统计学显著差异的效力。其次，纳入研究在患者人群、研究设计和结局指标方面存在异质性，这可能影响我们研究结果的普遍性。第三，由于纳入研究中可获得的信息有限，我们无法评估其他变量（如年龄、性别和共存疾病）对PA与甲状腺疾病关联的潜在混杂影响。第四，现有文献缺乏对甲状腺结节的详细描述。大多数研究仅依赖超声检查而无组织学确认，且关于结节直径的数据极其有限。因此，我们无法就PA患者甲状腺结节的恶性潜能或大小分布得出明确结论。

结论

我们的研究为PA与甲状腺结节之间的显著关联提供了证据。虽然观察到总体甲状腺疾病风险升高，但这种关联主要由PA患者甲状腺结节患病率显著更高所驱动。在本次分析中，我们未发现PA与其他特定甲状腺疾病风险增加之间存在统计学显著证据。这些发现强调了针对PA患者进行甲状腺结节筛查的重要性。需要更大样本量和更同质患者群体的进一步研究来证实PA与甲状腺结节之间的稳健联系，并探索这种特定关联背后的潜在机制。