综述：GPNMB的双面生物学：从组织稳态到癌症发病机制

《Frontiers in Molecular Biosciences》：The janus-faced biology of GPNMB: from tissue homeostasis to cancer pathogenesis

本综述系统阐述GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B）在组织稳态维持与癌症发病中的双重作用。该跨膜糖蛋白通过结构域特异性相互作用（如RGD整合素结合基序、PKD结构域、hemITAM信号基序）调控生理过程（如黑色素体生物合成、骨生成）与病理进程（如免疫抑制、代谢重编程）。重点解析其致癌机制（膜结合亚型通过DC-HIL/Syndecan-4介导T细胞排斥，可溶性GPNMB(sGPNMB)通过CD44/NF-κB通路驱动恶性进展）及靶向治疗策略（如ADC药物CDX-011），为精准肿瘤学提供新视角。

　　

1 引言

GPNMB是一种具有多结构域的I型跨膜糖蛋白，其功能兼具组织稳态维持与疾病发病机制调控的双重特性。在生理状态下，GPNMB通过RGD整合素结合基序、PKD结构域及hemITAM信号基序参与黑色素体形成、伤口愈合等关键过程。而在病理条件下，肿瘤细胞劫持GPNMB的双重机制：膜结合亚型通过DC-HIL/Syndecan-4相互作用介导CD8⁺T细胞排斥，可溶性形式则通过CD44/NF-κB轴驱动代谢重编程。临床数据显示GPNMB过表达与不良预后显著相关，例如高表达TNBC患者的ADC药物响应率可达40%（低表达组仅8%），凸显其作为治疗靶点的潜力。

2 结构基础与功能复杂性

GPNMB的细胞外结构域包含保守的RGD基序（452-454位），可结合α5β1/αvβ3整合素促进肿瘤转移。细胞内结构域的hemITAM基序能招募SYK激酶，激活PI3K/Akt/mTOR等促生存通路。ADAM10/17介导的胞外域切割生成sGPNMB，后者通过诱导VEGFR2磷酸化促进血管生成。这些功能受翻译后修饰精密调控：S546磷酸化增强淀粉样蛋白-β吞噬作用，K48连接泛素化缩短蛋白半衰期，而N275/N350位点低糖基化则促进黑色素瘤细胞表面滞留。

3 生理与病理双重角色

在生理环境中，GPNMB通过IL-4Rα/STAT6通路促进M2型巨噬细胞极化，同时抑制NF-κB激活。它能使伤口愈合速度提升41%，并通过肝-脂肪组织对话促进白色脂肪组织脂质生成。在癌症发病中，GPNMB通过招募髓源性抑制细胞和下调MHC-I实现免疫逃逸，同时激活MMP-2/9及ZEB1介导的上皮-间质转化驱动转移。此外，它还能通过上调Bcl-xL诱导化疗耐药，并降低PD-1抑制剂疗效。

4 非肿瘤疾病中GPNMB的作用机制

4.1 免疫系统

GPNMB在树突状细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞中构成性表达，通过RGD结构域识别真菌抗原，并通过PKD结构域与T细胞Syndecan-4结合抑制T细胞活化。在黑色素瘤中，肿瘤源性GPNMB可使B16F10肿瘤生长减少50%以上，其时间限制性表达模式为靶向治疗提供时间窗口。

4.2 脂肪组织

作为肝因子，GPNMB通过两种机制调控肥胖相关代谢：膜结合形式维持抗炎巨噬细胞表型，sGPNMB则通过CD44抑制NF-κB信号通路。在脂肪组织扩张时，溶酶体脂质积累诱导GPNMB表达，通过CD44激活固醇调节元件结合蛋白1c促进脂质生成，这解释了其与体重指数的正相关性。

4.3 皮肤

GPNMB参与黑色素体成熟的所有阶段，干扰其表达可显著减少PIG1黑色素细胞中黑色素体数量。在麻风病中，GPNMB通过结合自噬体STX17并促进SNAP29降解，破坏自噬体-溶酶体融合，从而调控细胞内细菌清除。

4.4 大脑

GPNMB对受损脑组织具有神经保护作用，通过PI3K和MEK/ERK通路诱导运动神经元存活信号。相反，多聚泛素化介导的磷酸化GPNMB降解则导致神经元死亡。在帕金森病中，GPNMB缺失会损害α-突触核蛋白纤维内化，影响神经元功能。

4.5 肺

在急性肺损伤中，GPNMB敲低可通过调节线粒体介导的凋亡通路增强细胞活力。在肺纤维化中，巨噬细胞源性GPNMB通过CD44/Serpinb2轴激活成纤维细胞，导致胶原沉积增加2.1倍，同时与Syndecan-4介导的免疫抑制活性共同构成促纤维化双通路。

4.6 骨骼与肌肉

GPNMB直接调控成骨细胞分化，转基因小鼠实验显示其具有双向调节骨代谢的特性。跨膜亚型存在于成骨细胞膜组分，分泌型亚型进入条件培养基，最大表达出现于培养第三周。研究表明GPNMB过表达可促进破骨细胞成熟及其骨吸收活性，导致骨量丢失。

5 不同肿瘤类型中GPNMB研究

5.1 黑色素瘤

GPNMB高表达于黑色素瘤，抗体药物偶联物CR011-vcMMAE在体内实验中呈现剂量依赖性肿瘤抑制。基因敲除可使B16F10模型肺转移灶显著减少，其免疫逃逸机制涉及DC-HIL/syndecan-4轴抑制T细胞活化和IFN-γ产生。

5.2 头颈癌

GPNMB阳性头颈鳞状细胞癌细胞具备癌症干细胞特性，与SOX2、Nanog等干细胞标志物共表达。在未经治疗的HNSCC原发灶和淋巴结转移灶中表达率达100%，其表达水平高于EGFR，使其成为荧光成像的潜在靶点。

5.3 乳腺癌

在三阴性乳腺癌中，GPNMB过表达与不良预后相关。其促进肿瘤进展的机制包括：RGD结构域介导的α5β1整合素结合增强转移潜能；ADAM10依赖性胞外域切割促进血管生成；与FGFR1直接相互作用激活PI3K-AKT通路。值得注意的是，GPNMB标记乳腺癌干细胞，诱导上皮-间质转化转录因子表达。

5.4 肺癌

GPNMB作为负性预后指标，小细胞肺癌患者血清高水平与总生存期缩短相关。ADAM10介导的切割产生sGPNMB，通过激活MMP驱动肿瘤细胞迁移，同时塑造以M2型巨噬细胞浸润为特征的免疫抑制微环境。

5.5 前列腺癌

GPNMB通过RGD基序结合整合素，激活MMP家族成员增强细胞外基质降解能力。外源性神经生长因子可诱导神经生长因子受体P75^NGFR再生，而GPNMB表达水平下降，提示其可能通过影响P75^NGFR减少癌细胞降解。

5.6 卵巢癌

GPNMB在各类上皮性卵巢癌中高表达，其表达水平与分期、残留肿瘤及淋巴结转移相关。miR-532-3p可通过靶向GPNMB抑制卵巢癌细胞增殖、迁移和糖酵解，而GPNMB过表达可逆转miR-532-3p的抗肿瘤效应。

5.7 骨肉瘤

GPNMB在骨肉瘤组织中的mRNA和蛋白水平均显著上调。基因敲除可抑制骨肉瘤细胞增殖迁移，同时降低PI3K/Akt/mTOR通路关键蛋白磷酸化水平。外源性添加IGF-1可重新激活该通路，恢复细胞恶性表型。

5.8 其他癌症

在肾细胞癌中，血清GPNMB水平升高与免疫检查点抑制剂获得性耐药相关，其机制涉及PD-L1受体通过SOX10-MITF-GPNMB信号级联驱动耐药。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，GPNMB沉默可抑制β-atenin核转位，通过Wnt通路抑制肿瘤进展。在肝癌中，肿瘤内皮细胞表达的GPNMB影响CD8⁺T细胞向肿瘤组织浸润，导致功能耗竭。

6 治疗前沿：成功与挑战

靶向GPNMB的治疗策略呈现多样化趋势。抗体药物偶联物CDX-011在GPNMB高表达TNBC患者中达到17.6%的客观缓解率，但存在神经病变等剂量限制性毒性。CR011-vcMMAE在黑色素瘤异种移植模型中诱导完全缓解，但面临sGPNMB切割介导的耐药挑战。临床前研究显示GPNMB阻断与PD-1抑制剂具有协同作用，在肝细胞癌模型中可恢复CD8⁺T细胞浸润。mTOR抑制剂通过间接抑制GPNMB表达，使淋巴管平滑肌瘤病模型肿瘤生长减少60%。

7 未来方向：弥合知识鸿沟

未来发展需聚焦于多个创新方向：血清sGPNMB作为非侵入性生物标志物的验证可能革新疾病监测体系；阐明GPNMB与HER2、TIGIT等免疫检查点的交叉对话可为联合治疗提供新方案；CRISPR筛选和单细胞组学技术有望绘制肿瘤微环境中GPNMB相互作用图谱；针对胶质瘤的CAR-T细胞疗法和非小细胞肺癌的双特异性抗体等新兴策略可能重新定义治疗范式。

8 结论

GPNMB在神经髓鞘稳态维持和骨生成中发挥重要作用，同时驱动肿瘤免疫逃逸和转移进程，这种功能双重性构成治疗靶向的核心挑战。约20%的治疗患者出现剂量限制性神经毒性，与GPNMB调控髓鞘清除机制相关。突破这一困境需要阐明肿瘤特异性构象表位，建立生物标志物指导的监测系统，并开发组织选择性递送平台。下一代抗体药物偶联物技术与先进类器官模型的结合，将推动功能选择性靶向系统的创新发展。