基于聚类与主成分分析的多囊卵巢综合征亚型特征解析

《Frontiers in Endocrinology》：Characterization of distinct polycystic ovary syndrome subtypes by cluster and principal component analyses

本刊推荐：该研究通过聚类分析（CA）和主成分分析（PCA）揭示了多囊卵巢综合征（PCOS）存在代谢（胰岛素抵抗/HOMA-IR驱动）与生殖（高雄激素/LH:FSH失衡驱动）两种核心亚型。BMI仅与代谢亚型显著相关（R2=0.32），而生殖亚型中体重影响微弱（R2=0.0067），为PCOS精准分型及个体化治疗（如代谢组侧重生活方式干预，生殖组侧重抗雄激素治疗）提供了重要依据。

　　

引言

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见但临床表现高度异质性的疾病。本研究通过对生化指标和人体测量学数据采用两种正交的统计分析方法——无监督层次聚类分析和主成分分析（PCA），旨在探索PCOS的内在亚型。研究假设PCOS的表型特征与身体质量指数（BMI）存在差异性关联，并通过排除BMI的PCA新方法，自主识别表型成分后再探讨其与BMI的关系。

材料与方法

研究人群为根据美国国立卫生研究院（NIH）标准诊断的PCOS女性队列，数据来源于西澳大利亚内分泌诊所1994年至2018年的医疗记录。最终纳入1035名女性，其中975名经过插补处理后用于聚类分析和PCA分析。收集的变量包括BMI、血压（BP）、空腹胰岛素和血糖（计算HOMA-IR）、促性腺激素（LH、FSH）、雄激素（睾酮、游离雄激素指数FAI、硫酸脱氢表雄酮DHEAS、雄烯二酮、17-羟孕酮）、性激素结合球蛋白（SHBG）以及血脂参数。为克服不同实验室和检测方法的差异，雄激素等指标使用中位数倍数（MOMs）进行标准化比较。

统计分析使用SAS和R软件。无监督层次聚类分析采用Ward最小方差法对曼哈顿距离进行聚类，分析了15个变量。PCA则排除了BMI，对剩余的14个变量进行主成分提取，随后再分别探讨各主成分与BMI的相关性。对于缺失数据，使用了ClustImpute算法进行插补。

结果

基线特征显示，队列中位年龄为28岁，28%为瘦或正常BMI，67.5%存在胰岛素抵抗（HOMA-IR ≥1.8），中位HOMA-IR为2.7。

层次聚类分析结果揭示了变量和患者两个层面的聚类模式。在变量层面，最终形成两个主要聚类：一个为代谢相关聚类，包含血压（SBP/DBP）、BMI、HOMA-IR、甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）；另一个为生殖相关聚类，包含LH:FSH比值、雄激素（睾酮、FAI、DHEAS、雄烯二酮、17-羟孕酮）、SHBG和高密度脂蛋白（HDL）。在患者层面，识别出三个亚组：集群A（占29.6%）表现为更高的血压、BMI、HOMA-IR、血脂以及更低的LH:FSH、SHBG和HDL，代表“代谢亚型”；集群C（占43.3%）表现为更低的血压、BMI、HOMA-IR、甘油三酯、睾酮、FAI以及更高的LH:FSH、DHEAS、雄烯二酮、17-羟孕酮、SHBG和HDL，代表“生殖亚型”；集群B（占27.1%）为中间表型。聚类稳定性评估显示集群C的雅卡尔得分较高（0.61），而集群A和B存在一定重叠。

主成分分析提取的前四个主成分累计解释58.54%的方差。第一主成分（PC1）解释20.39%的方差，主要由HOMA-IR、血压、甘油三酯、LDL、胆固醇、FAI（正载荷）以及SHBG、HDL（负载荷）主导。PC1与BMI呈显著正相关（R² = 0.32, p < 0.0001）。第二主成分（PC2）解释18.84%的方差，主要由睾酮、LH:FSH、FAI、DHEAS、雄烯二酮、17-羟孕酮（正载荷）以及SHBG、LDL、胆固醇（负载荷）主导，PC2与BMI仅存在极弱的相关性（R² = 0.0067, p = 0.0107）。PCA结果与聚类分析结果高度一致，PC1对应代谢亚型（集群A），PC2对应生殖亚型（集群C）。

讨论

本研究通过两种互补的统计方法，一致地证实了PCOS存在代谢和生殖两种核心亚型。代谢亚型的病理生理核心是胰岛素抵抗，肥胖（高BMI）会加剧这一表型，但并非始动因素。因此，针对此亚型，生活方式干预和体重管理应作为一线治疗策略。相反，生殖亚型主要由促性腺激素失衡（高LH:FSH）和卵巢/肾上腺来源的雄激素过多（如雄烯二酮和17-羟孕酮升高）驱动，BMI在此亚型中的作用微乎其微。对于此亚型，治疗重点应转向抑制雄激素产生和作用的药物，如含雌激素的口服避孕药和抗雄激素药物（如环丙孕酮醋酸酯、螺内酯）。

本研究的创新点在于纳入了更广泛的雄激素谱（包括雄烯二酮和17-羟孕酮），并采用了排除BMI的PCA新策略，从而更清晰地揭示了表型与体重的内在关系。雄烯二酮和17-羟孕酮在生殖亚型中的重要性，提示了肾上腺来源雄激素的可能贡献，并强调了这些激素在PCOS诊断和亚型识别中的价值。研究结果挑战了胰岛素抵抗是所有PCOS患者核心驱动因素的传统观点。

结论

PCOS可被区分为以生殖/雄激素驱动和以代谢/胰岛素驱动为主的两种显著不同的亚型。体重仅与代谢亚型的特征相关。这些发现支持将PCOS表型重新分类为具有不同病理生理基础和治疗侧重点的独立实体，为实现PCOS的精准医疗奠定了重要基础。未来的研究需要在更多样化的人群中验证这些亚型，并探索其遗传背景和长期健康结局。