埃塞俄比亚与非埃塞俄比亚1型糖尿病患者并发症特征的差异性研究：一项基于人群的队列分析

本综述基于以色列大型队列研究，揭示了1型糖尿病（T1D）患者中，埃塞俄比亚族裔具有独特的并发症风险特征：其微血管并发症（如视网膜病变、肾病、神经病变）风险显著增高（HR 1.325），而大血管并发症（如缺血性心脏病、脑卒中）风险却显著降低（HR 0.606）。研究强调了在T1D管理中考虑种族特异性因素，并制定个体化随访与防治策略的迫切性。

　　

Aims:

埃塞俄比亚族裔被认为具有较高的糖尿病风险，然而，关于埃塞俄比亚1型糖尿病（T1D）患者的疾病特征和并发症的数据仍然有限。本研究旨在评估埃塞俄比亚与非埃塞俄比亚T1D患者的临床特征和并发症发生率。

Methods:

这项基于人群的回顾性队列研究纳入了在Clalit Health Services（CHS）投保的所有患者，这些患者根据研究标准在2000年1月1日至2022年12月31日期间被认定为患有T1D。对患者进行随访，直至2023年12月31日，以观察微血管和大血管并发症复合终点的发生情况。

T1D的诊断结合了ICD-10代码（E10和E11）以及以下严格标准之一：任何年龄有阳性自身抗体（如抗GAD抗体）或C肽水平降低（<0.2 nmol/L）；或18岁前诊断糖尿病并在诊断前后短期内多次购买速效胰岛素；或18-40岁诊断糖尿病并在诊断前后短期内多次购买速效胰岛素。排除了妊娠期糖尿病、新生儿糖尿病等特定类型糖尿病患者。

种族被分类为埃塞俄比亚族裔与非埃塞俄比亚族裔。埃塞俄比亚族裔的定义是患者或其父母一方的出生国为埃塞俄比亚。

主要结局指标是微血管并发症复合终点（包括视网膜病变、肾病、神经病变）和大血管并发症复合终点（包括缺血性心脏病、心肌梗死、慢性心力衰竭、外周血管疾病、颈动脉疾病、脑血管意外和短暂性脑缺血发作）。仅包含T1D诊断后发生的事件。

统计分析采用Cox比例风险回归模型来评估预测变量与并发症发生时间之间的关联，模型针对年龄、性别、体重指数（BMI）和糖化血红蛋白（HbA_1c）进行了调整。进行了多种敏感性分析以验证结果的稳健性，包括使用 attained age 作为时间尺度，并按年龄组和基线心血管风险状况进行分层分析。

Results:

该队列共包括12,759名T1D患者，其中672名（5.3%）为埃塞俄比亚族裔。4,375名（34%）患者在18岁之前被诊断。平均诊断年龄为30.4±18.9岁，54%为男性，平均BMI为25.4±5.5 kg/m²。平均随访时间为10.9±6.1年。

与非埃塞俄比亚族裔患者相比，埃塞俄比亚族裔患者更可能是男性，社会经济地位（SES）较低，体型更瘦（BMI更低），高血压或高脂血症的诊断率更低。然而，他们在诊断时的HbA_1c水平更高（10.4±3.0% vs. 9.8±2.8%， p<0.001），估算肾小球滤过率（eGFR）也更高（123.1±15.5 ml/min/1.73m² vs. 114.6±19.3 ml/min/1.73m²， p<0.001）。

在并发症发生率方面，埃塞俄比亚族裔患者中有29%发生了至少一种微血管并发症，而非埃塞俄比亚族裔患者中这一比例为33%。相反，埃塞俄比亚族裔患者的大血管并发症发生率显著低于非埃塞俄比亚族裔患者（7% vs. 16%， p<0.001）。

在多变量Cox回归模型中，在调整了年龄、性别、BMI和HbA_1c后，埃塞俄比亚族裔是发生微血管并发症复合终点的独立危险因素（风险比[HR] 1.325；95%置信区间[CI] 1.124–1.563；p = 0.001），但同时与较低的大血管并发症复合终点风险相关（HR 0.606；95% CI 0.425–0.863；p < 0.001）。微血管并发症的其他独立危险因素包括诊断年龄（HR 1.017/年）、男性性别（HR 1.113）、BMI（HR 1.030/kg/m²）和HbA_1c（HR 1.086/%）。大血管并发症的其他独立危险因素包括诊断年龄（HR 1.045/年）、男性性别（HR 1.753）、BMI（HR 1.037/kg/m²）和HbA_1c（HR 1.062/%）。

敏感性分析证实了主要结果的稳健性。当使用 attained age 作为时间尺度并进一步调整吸烟、肥胖和SES后，埃塞俄比亚族裔与大血管并发症风险降低的关联在方向上保持一致，尽管在某些模型中由于协变量缺失导致统计效能下降而显著性减弱。按年龄组和基线心血管风险因素数量分层分析显示，埃塞俄比亚族裔的保护性关联在不同亚组中方向一致，特别是在年轻患者（18-39岁）和具有≥2个风险因素的患者中显著。

Conclusions:

本研究揭示了埃塞俄比亚与非埃塞俄比亚T1D患者之间并发症风险的显著差异。埃塞俄比亚族裔患者表现出独特的风险特征：微血管并发症风险更高，而大血管并发症风险更低。这些发现强调了在T1D患者的随访、治疗和预防策略中需要考虑种族和人群特异性的方法。

Highlights

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  已知信息：在理解不同种族和人群特异性1型糖尿病（T1D）患者的疾病特征和并发症发展方面存在显著差距。
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  关键问题：埃塞俄比亚族裔与非埃塞俄比亚族裔T1D患者的临床表型以及微血管和大血管并发症的发生率有何不同？
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  新发现：埃塞俄比亚族裔是微血管并发症发生的重要危险因素，但同时与大血管并发症的发生率较低相关。
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  对临床实践的潜在影响：强调了针对T1D需要采取种族和人群特异性的治疗和管理方法。

Introduction

1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其发病率和患病率逐年上升，年增长率约为2–3%。血糖控制不佳与微血管和大血管并发症密切相关，但这并不能完全解释个体间疾病严重程度和并发症发生率的差异。

其他与并发症发生相关的因素包括糖尿病病程、血脂异常、高血压、家族史和种族。近年来，研究还引入了内型（endotypes）的概念，根据年龄、HLA基因分型和首次检测到的自身抗体等因素对疾病进行亚组分类。然而，大多数现有数据来源于高加索人群，对少数民族的研究有限。

种族被认为是影响并发症发生和进展的重要因素，但相关数据仍然匮乏。一些研究表明，不同种族间的微血管和大血管并发症发生率存在差异。

以色列的埃塞俄比亚人口主要由20世纪80年代和90年代移民到以色列的埃塞俄比亚犹太人及其后代组成。截至2023年底，埃塞俄比亚裔人口约占以色列总人口的不到2%。埃塞俄比亚移民到以色列后，糖尿病患病率从1980年代的0.4%急剧上升至约17%，远高于以色列总人口的8.4%。可能的解释包括不同的生活方式、营养状况和较低的社会经济地位。

针对T1D，有研究发现，由于具有遗传易感性的埃塞俄比亚移民持续暴露于致糖尿病环境因素，最终导致该种族群体中显性糖尿病的高发病率。然而，迄今为止，关于以色列埃塞俄比亚人群T1D表型和并发症的具体数据仍然缺乏。

近几十年来埃塞俄比亚向以色列的大规模移民，导致我们对这一人群临床表型、并发症发生和疾病进展的理解存在空白。因此，了解其自然史至关重要。本研究旨在比较以色列埃塞俄比亚与非埃塞俄比亚族裔T1D患者的临床表型以及微血管和大血管并发症的发生率。

Materials and methods

（此部分内容已在上述“Methods”小节中详细阐述，为避免重复，此处不再赘述。其主要内容包括研究设计、数据来源、患者纳入与排除标准、T1D诊断标准、种族定义、结局指标、变量测量以及详细的统计分析方法，包括敏感性分析和缺失数据处理策略。）

Results

（此部分内容已在上述“Results”小节中详细阐述，包括研究队列的基本特征、两组患者基线特征的比较、并发症发生率的比较、多变量Cox回归分析的主要结果以及各种敏感性分析的结果。）

Discussion

本研究发现，埃塞俄比亚族裔T1D患者发生微血管并发症的风险增加了30%，而发生大血管并发症的风险降低了40%，这揭示了截然不同的风险模式。

两组患者在基线特征上也存在差异。埃塞俄比亚族裔患者更可能是男性，诊断时BMI更低，HbA_1c水平更高，而高血压和高脂血症的发生率更低。这些差异可能部分解释了两组并发症模式的差异。

目前的临床指南（如ADA/EASD指南）并未针对不同种族的T1D患者提供不同的并发症随访或治疗建议。指南建议管理策略应基于个体风险因素、血糖控制和合并症，但未按种族进行风险分层。指南承认种族间并发症发生率和结局存在差异，但认为当前证据不足以支持种族特异性的临床建议，观察到的差异可能受社会经济地位、遗传学和其他风险因素混杂影响。

其他观察性研究也证实了某些种族群体对特定糖尿病相关并发症具有更高或更低的风险。例如，一项英国研究发现，非洲-加勒比海族裔是T1D患者肾脏疾病的危险因素。相反，一项系统评价显示，与欧洲白人相比，南亚T1D患者心血管死亡率更高，代谢状况更差。

在埃塞俄比亚本土进行的一些研究指出了可能解释这些差异的独特发病机制。这些研究发现，埃塞俄比亚T1D患者的表现与发达国家“经典”表现不同，包括发病年龄较晚、临床表型改变以及自身抗体谱差异。例如，一项研究发现埃塞俄比亚患者多为单一自身抗体（通常是抗GAD抗体）阳性，且自身抗体阳性率随发病年龄增长下降更快。此外，埃塞俄比亚T1D患者中血糖控制不佳和微血管并发症发生率较高的情况在病程较短和年轻患者中即很常见。

本研究中，发生微血管并发症的埃塞俄比亚患者社会经济地位更低，诊断时HbA_1c更高，eGFR也更高（提示早期存在高滤过），这些都是微血管并发症的已知危险因素。

埃塞俄比亚族裔患者大血管并发症风险较低，可能与其更有利的心血管风险特征有关，包括更低的BMI、高血压、高脂血症患病率以及更有利的血脂水平。

本研究的主要优势在于纵向数据的可用性和大样本量。这是首个对以色列成年埃塞俄比亚裔T1D患者进行表型特征分析并研究种族相关并发症差异的研究。

研究也存在若干局限性。基于回顾性电子病历数据，可能存在偏倚和关于糖尿病分型的缺失信息，可能导致迟发性自身免疫性T1D的漏检和年轻成人中胰岛素治疗的2型糖尿病的过度纳入（尽管使用了严格标准来最小化影响）。缺乏遗传标志物和自身抗体谱数据，限制了对观察到的差异进行机制解释的能力。未包含环境因素（如生活方式、饮食习惯）的数据。依赖ICD-10编码可能导致低SES、就诊次数少的埃塞俄比亚人群事件漏报。随访时间可能不足以捕捉在以色列出生、糖尿病病程较短的埃塞俄比亚裔患者的差异。完全病例分析可能因数据缺失而降低统计效能或引入偏倚。使用基线窗口内的最大实验室值可能因检测频率差异引入检测偏倚。

Conclusions

尽管过去几十年T1D管理取得了显著进步，但糖尿病并发症仍然是一个主要问题。本研究结果强调了这些并发症的多因素性质以及对高危人群进行针对性干预的必要性。同时，研究结果凸显了种族在糖尿病相关结局中的作用，表明埃塞俄比亚族裔可能与独特的并发症模式相关，需要在微血管并发症方面进行更密切的监测。需要进一步的数据来确定是否需要对T1D采取种族和人群特异性的治疗和管理方法。理解这些差异对于优化护理和改善长期结局至关重要。进一步的研究对于揭示驱动这些差异的潜在机制以及为不同人群制定量身定制的糖尿病管理策略至关重要。