中国东西部双中心研究：早期睾酮反应预测mHSPC患者ADT疗效与生存结局的价值

《Frontiers in Endocrinology》：Study of the predictive value of testosterone in androgen deprivation therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer—the dual clinical research center for western and eastern China

本研究通过回顾性双中心队列分析，揭示转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者在接受雄激素剥夺疗法（ADT）1个月后，睾酮（T）水平降至超低值（<20 ng/dL）可显著改善3年生存率（P=0.001）和总体生存期（OS），且与肿瘤负荷、Gleason评分等基线特征无关，为ADT疗效评估提供了关键生物标志物和个体化治疗策略优化依据。

　　

引言

前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系统常见的上皮性恶性肿瘤，具有发病隐匿、肿瘤生物学复杂和临床特征异质性等特点。作为免疫“冷”肿瘤，常表现为内分泌抵抗、免疫逃逸和成骨性骨转移倾向。2022年全球癌症统计数据显示，前列腺癌是全球第四大常见确诊癌症（146.67万例，占总数的7.3%），也是男性癌症相关死亡的第八大原因（39.68万例死亡，占4.1%）。中国癌症统计显示，前列腺癌年龄标准化发病率（ASIR）显著上升，死亡率位居男性恶性肿瘤第七位，且呈逐年上升趋势。尽管发病率和死亡率低于全球平均水平，但中国5年生存率（66.4%）仍远低于西方发达国家（99.5%）。

转移性前列腺癌根据对雄激素剥夺疗法（ADT）的反应分为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。睾酮（T）作为主要男性性激素，在代谢调节、精子发生、性功能和心血管健康中起关键作用。尽管关于睾酮与前列腺癌关系的争议持续数十年，但高质量临床证据仍不足以完全阐明其机制。当前未满足的需求包括验证生物标志物以指导mHSPC的治疗决策。本研究探讨ADT期间不同睾酮抑制阈值（20 ng/dL与50 ng/dL）是否在mHSPC中产生不同的生存获益和进展结局，特别关注治疗开始后1个月的早期睾酮反应。

方法

研究目标

这项回顾性队列研究利用两家三级医疗中心（亳州市人民医院和新疆医科大学第一附属医院）2010年至2024年的前列腺癌登记数据。从最初1185例经病理或临床确诊的前列腺癌患者中，根据预定义的纳入和排除标准排除808例，随后排除3例重复条目、7例失访和1例在研究终点拒绝参与的患者。最终分析队列包括366例转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。

研究标准

诊断标准：mHSPC定义为晚期前列腺癌，在检测到转移时未接受内分泌治疗或对内分泌治疗有反应。根据CHAARTED研究，高肿瘤负荷定义为存在≥4处骨转移（包括骨盆或脊柱外的≥1处骨转移）或存在内脏转移，低肿瘤负荷定义为不存在上述因素。根据LATITUDE研究，高危险等级定义为存在以下三个风险因素中的两个：Gleason评分≥8、骨转移≥3处和存在内脏转移。低危险等级定义为不超过一个风险因素。CRPC定义为去势条件下血清T<50 ng/dL；并伴有以下条件之一：（1）生化进展：连续三次每周间隔PSA升高，其中两次比最低值升高>50%且PSA升高绝对值>2 ng/mL；（2）影像学进展：骨扫描检测到两个或更多新骨转移或一个或多个软组织病变。睾酮逃逸定义为ADT期间睾酮未能达到去势水平的暂时或持续失败。睾酮闪烁定义为初始LHRH类似物治疗开始后2-4天内睾酮水平短暂升高甚至达到峰值，然后逐渐返回基线。

纳入标准：（1）病理明确的前列腺恶性肿瘤（腺癌），符合远处转移M₁（包括远处淋巴结转移M_1a、骨转移M_1b和内脏转移M_1c），且既往未接受任何ADT；（2）在前列腺恶性肿瘤诊断后1个月内接受以LHRHa类似物为代表的ADT；（3）研究随访截止时间（2025年4月）且随访期>1年。

排除标准：（1）存在严重合并心肺疾病、主要心理障碍（如焦虑、抑郁）或并发恶性肿瘤，显著降低预期寿命并可能导致研究中止或失访；（2）随访数据不完整或失访；（3）患者拒绝参与研究。

研究方法

根据ADT治疗1个月后睾酮反应与否，将患者分为两组：睾酮反应组（T<50 ng/dL）267例；睾酮无反应组（T>50 ng/dL）99例。睾酮反应组进一步分为超低睾酮反应组（T<20 ng/dL）175例和低睾酮反应组（T 20–50 ng/dL）92例。

研究指标

基本指标：年龄、民族、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、代谢综合征（Mets）。治疗指标：ADT连续性、ADT累计治疗时间（月）、ADT治疗规范。睾酮相关指标：初始睾酮水平、ADT治疗1个月时睾酮、ADT治疗1个月时睾酮反应、睾酮逃逸、睾酮闪烁。本研究使用的睾酮检测方法为化学发光免疫分析法（CLIA）。肿瘤相关指标：神经周围浸润、初始PSA、PSA密度（PSAD）、肿瘤分期、Gleason评分、肿瘤负荷、肿瘤危险等级。肿瘤进展指标：总体生存期（OS）：基于任何原因死亡的时间，从前列腺癌诊断时间到疾病进展或其他原因死亡的时间，主要由于肿瘤进展或肿瘤相关并发症。根据研究随访时间也分为3年生存时间和5年生存时间。从PCa诊断日期到研究截止日期计算，3年和5年生存时间需分别满足3年和5年随访时间。进展至mCRPC的时间：从ADT治疗开始到mCRPC诊断的间隔。

质量控制

数据收集：根据诊断标准、纳入标准和排除标准筛选受试者，所有研究数据均通过标准化数据收集程序和电子数据采集（EDC）系统由双临床研究中心独立收集。数据质量控制：对本研究涉及的数据管理过程进行分段质量控制和终点质量控制。数据校对：数据由第三方交叉随机审核，双临床研究中心在纳入标准、排除标准和随访计划等关键点均质。

伦理审查

本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得两家临床研究中心附属医疗机构的医学伦理委员会批准[伦理批准号：BYLS2024-147（亳州市人民医院医学伦理委员会）和K202504-46（新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会）]。本研究为回顾性研究，研究受试者或其授权亲属已被告知或提供关于研究目的及对患者潜在获益和风险的补充说明，并获得研究受试者或其授权亲属的知情同意。本研究利用患者的临床信息，个人可识别信息已编码并保密。

统计方法

使用SPSS 22.0版进行统计分析。正态分布的连续变量以均数±标准差表示，采用t检验比较；非正态分布变量以中位数（四分位距）报告，采用Mann-Whitney U检验分析。分类变量以频数（百分比）表示，采用χ2检验比较。通过Kaplan-Meier分析评估生存结局，采用对数秩检验进行组间比较。为减轻潜在混杂效应，使用逻辑回归基于临床相关协变量进行倾向评分匹配（1:2比例）。将单变量逻辑回归中显示显著关联（P<0.05）的变量纳入多变量逻辑回归模型，以在调整混杂因素的同时识别独立预测因子。双尾α水平0.05定义为统计学显著性。

结果

两组间人口统计学和基线特征倾向评分比较

按组（T无反应组，N=99；T反应组，N=267）分层的研究人群人口统计学和基线特征在匹配前后对年龄、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病和代谢综合征等患者人口统计学和基线特征及其他相关基线变量进行倾向评分匹配（1:2）。

两组间临床数据比较

按组分层的癌症临床数据显示，组间在Gleason评分、T分期、前列腺体积、初始TPSA、PSAD、神经周围浸润、内脏转移和危险等级方面均无显著差异。然而，T无反应组高肿瘤负荷患者比例高于T反应组（76.77%对60.10%，P=0.004）。

按组分层的睾酮临床数据显示，组间在初始睾酮方面无显著差异（P=0.566）。然而，T反应组累计ADT持续时间更长（14.00对6.00个月，P<0.001）、T闪烁更低（5.66%对37.37%，P<0.001）、ADT睾酮逃逸更少（14%对75%，P<0.001）、ADT给药规范更长（39.39%对14.14%，P<0.001）和更稳定的连续ADT（57.07%对25.25%，P<0.001）。这些发现突显了两组在ADT治疗和睾酮反应方面的显著差异。

在进展至mCRPC时间方面，T无反应组时间短于T反应组（13.38±8.88对20.40±11.91个月，P<0.001）。该发现突显了两组在癌症进展方面的显著差异。

两组间生存比较

总研究人群1年生存率为96.69%（94.59%，98.84%），3年生存率为71.31%（65.65%，77.45%），5年生存率为58.79%（51.76%，66.77%）。T无反应组与T反应组在OS方面无统计学差异（P=0.114）。该发现揭示总生存率无显著差异。

按两组分层的生存率显示，两组在总生存和5年生存方面无统计学差异（P=0.114，P=0.320，均P>0.05），但3年生存存在统计学显著差异（P=0.024），且T反应组在3年生存率方面较T无反应组有显著生存优势。这些发现暗示两组在短期生存方面存在显著差异。

睾酮无反应影响因素的单变量和多变量逻辑回归分析

多变量回归分析显示无变量与睾酮无反应结局显著相关。

睾酮反应亚组间比较

将睾酮反应组细分为低睾酮反应组（T 20–50 ng/dL）和超低睾酮反应组（T<20 ng/dL）进行亚组分析。获得267例患者按组（低T反应组：N=92；超低T反应组：N=175）分层的人口统计学和基线特征。

除睾酮闪烁（P=0.007）外，所有人口统计学和基线特征的亚组间均无统计学显著性。睾酮闪烁 precisely是睾酮缺乏深度降低的结果。其他分类变量，包括肿瘤负荷、ADT连续性和给药规范，均无显著组间差异（均P>0.05）。这些结果也证实了亚组间的平衡可比性。

在进展至mCRPC时间方面，亚组间也无显著差异（20.59±11.91对20.86±12.19个月，P=0.876）。在去势水平下，睾酮是否深度降低不影响癌症进展。该发现突显，在去势水平下，睾酮是否深度降低不影响癌症进展。

总研究人群1年生存率为97.69%（95.47%，99.95%），3年生存率为76.28%（69.77%，83.39%），5年生存率为61.64%（52.75%，72.03%）。低T反应与超低T反应亚组间在总生存方面存在统计学差异（P=0.010）。该发现揭示亚组间总生存率存在显著差异。

按亚组分层的生存率也显示，两组在总生存和3年生存方面存在统计学差异（P=0.010，P=0.001，均P<0.05），但5年生存无统计学显著差异（P=0.107），且超低T反应组在总生存和3年生存率方面较低T反应组有显著生存优势。这些发现暗示，在去势水平下，亚组间短期生存存在显著差异。

讨论

ADT在mHSPC中的安全性和生存获益已通过大量国际随机对照试验和临床研究确立。睾酮管理是转移性前列腺癌患者整体护理策略的关键组成部分。Huggins和Hodges的基础工作将PCa确立为雄激素依赖性恶性肿瘤，证明降低雄激素水平或阻断雄激素受体信号可抑制PCa生长。他们的研究概述了两种治疗方法：（I）通过雄激素剥夺创建低雄激素环境；（II）给予超生理雄激素剂量以诱导高雄激素条件。此后，PCa激素疗法经历了从ADT的外科和药物去势到雄激素拮抗剂和雄激素受体抑制剂的漫长而曲折的进展。然而，近期证据挑战了对睾酮-前列腺癌关系的传统理解。虽然一些研究表明血清游离睾酮低的男性前列腺癌风险降低，但其他研究表明内源性雄激素水平升高或性腺功能减退男性的睾酮替代疗法均不显著增加前列腺癌风险或疾病侵袭性。本研究重新审视了mHSPC患者ADT期间的睾酮动态，特别调查了早期（ADT后1个月）睾酮测量的预后价值。

睾酮作为主要男性性激素，主要由位于生精小管间睾丸间质中的Leydig细胞合成（约90%），肾上腺贡献总产量的一小部分（5%–10%）。值得注意的是，新兴证据表明前列腺肿瘤细胞本身可能具有有限的睾酮分泌能力。睾酮存在于两种主要状态：（I）结合形式，通过与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合占总量睾酮（TT）的95%以上；（II）游离睾酮（FT），占循环总睾酮的0.5%–3%，但构成与靶组织直接相互作用的生物活性部分。FT和白蛋白结合睾酮的合并池，易于解离以发挥生理作用，称为生物可利用睾酮（BT）。虽然临床实践通常依赖血清TT测量，但重要的是认识到睾酮通过直接结合前列腺组织中的雄激素受体或通过5α-还原酶转化为二氢睾酮，随后调节前列腺癌发展和进展来发挥其作用。重要的是，升高的SHBG水平通过与BT浓度负相关，证明与PCa风险降低有因果关系。

按睾酮反应状态分层的研究人群人口统计学和基线特征显示，组间在Gleason评分、T分期、前列腺体积、初始总PSA、PSA密度、神经周围浸润、内脏转移或危险等级方面均无显著差异（均P>0.05）。然而，睾酮无反应组高肿瘤负荷比例显著高于反应组（76.77%对60.10%，P=0.004）。睾酮反应组表现出优异的ADT和睾酮管理指标，包括更长的累计治疗持续时间、减少的睾酮闪烁、更少的睾酮逃逸事件和更大的治疗连续性。对于ADT连续性、ADT给药规范和T逃逸，睾酮反应的时间设定为1个月，这似乎表明时间滞后。然而，这种现象也反映了当前ADT治疗的相对稳定性和有效性。ADT治疗早期睾酮的优异深度降低通常增加后续治疗的连续性和稳定性。这些发现可能提供确证证据，表明长效制剂（3个月）的连续雄激素剥夺疗法（CADT）代表持续睾酮早期反应的阳性预测因子。当前证据表明CADT与间歇ADT（IADT）在mHSPC中关于总生存和生活质量具有相当疗效。然而，IADT对睾酮控制构成重大挑战，近一半患者在治疗停止后1个月内超过20 ng/dL，通常达到去势阈值两倍的平均水平。这些升高常在无系统监测的情况下未被检测。真实世界数据证实长效LHRH类似物（戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林）在晚期PCa中有效维持去势睾酮水平且具有良好耐受性。

对进展至mCRPC的分析显示，睾酮无反应组时间间隔显著短于反应组（13.38±8.88对20.40±11.91个月，P<0.001）。然而，在睾酮反应患者中，低（20.59±11.91个月）和超低（20.86±12.19个月，P=0.876）反应亚组间无显著差异。这些发现表明，虽然达到去势睾酮水平显著影响mHSPC的疾病进展，但去势阈值以外的睾酮抑制深度并不实质影响癌症进展。我们的结果证实了新兴证据，即较低去势阈值（T<32 ng/dL）较传统标准（T<50 ng/dL）为mCRPC进展提供优异预测价值，并进一步支持考虑更严格阈值（T<20 ng/dL）以实现最佳PCa监测。亚组分析显示除睾酮闪烁（P=0.007）外，人口统计学和基线特征无统计学显著差异，该现象直接归因于睾酮抑制深度不足。其他临床变量包括肿瘤负荷、ADT连续性和给药规范显示无组间差异（均P>0.05），强化了一旦达到去势水平，额外睾酮降低并不显著影响进展至mCRPC的时间线。生存分析显示反应组间长期结局相当，总生存（P=0.114）或5年生存率（P=0.320）无显著差异。然而，睾酮反应组显示优异3年生存（P=0.024），提示短期生存获益。反应患者内的进一步分层显示超低反应者较低反应者在总生存（P=0.010）和3年生存（P=0.001）方面均有显著生存优势，尽管5年生存率仍相当（P=0.107）。这些发现反映了真实世界临床模式，其中晚期PCa管理越来越多地利用多模式方法，包括新型内分泌疗法、化疗、放疗、近距离放疗、靶向剂和免疫疗法，通常以三联或四联组合实现优异无进展生存。然而，最大化累计生存获益和预防早期耐药的最佳治疗顺序策略仍未定义。观察到的超低睾酮反应者的短期生存优势（3年），鉴于我们的1个月评估时间框架尤其显著，提示深刻的早期睾酮抑制可能赋予临床获益，尽管睾酮水平在延长期内具有动态、波动性质。重要的是，高肿瘤负荷mPCa患者在ADT开始后1个月内实现血清睾酮<20 ng/dL显示改善无进展生存和总生存。这些发现与延迟实现深度睾酮抑制与较差预后相关的证据一致。大规模日本队列数据显示低与高肿瘤负荷患者中位无进展生存分别为44.5对16.1个月和中位总生存103.2对62.7个月。

接受CADT和IADT的睾酮反应患者表现出睾酮水平的显著差异，可能归因于受年龄、种族背景和ADT持续时间影响的差异治疗反应。在IADT间隔期间，大多数晚期PCa患者未能恢复基线或性腺正常睾酮水平，约10%在治疗停止后两年内维持去势睾酮浓度。这些发现强调了转移性激素敏感期标准化睾酮监测方案的必要性。初始评估应在放疗或内分泌干预前进行以建立基线值，因为治疗前睾酮水平证明对疾病进展具有预后意义。ADT开始后1个月的关键评估确定是否达到去势阈值：睾酮水平>50 ng/dL指示治疗失败需要方案修改（例如，更换LHRH类似物，尽管通常不推荐外科去势）。后续监测应验证持续去势同时评估治疗依从性。 collectively，这些观察将睾酮定位为mHSPC中可及、成本效益高的生物标志物，具有独立预后价值。其与PSA监测的整合可能为治疗选择、修改和强化的临床决策提供协同指导。

睾酮与前列腺癌进展的机制关系仍有争议，特别是关于雄激素刺激遵循阈值效应还是剂量反应模式。既往研究表明睾酮刺激前列腺癌细胞生长的能力有限，并在低睾酮浓度下达到最大值，称为饱和模型，饱和点T_max=250 ng/dL。这种非线性关系激发了利用超生理睾酮水平延迟晚期前列腺癌疾病进展的创新治疗方法，称为双相雄激素疗法（BAT）。最初为CRPC患者开发，BAT涉及在超生理和近去势睾酮水平之间快速循环。该方法证明多种临床获益：（a）在无症状mCRPC患者中确立安全性；（b）延迟癌症进展；（c）持续前列腺特异性抗原抑制；（d）恢复对后续联合雄激素阻断治疗的敏感性。

尽管良性前列腺增生和恶性前列腺癌的病理生理学特征良好，但关于正常和肿瘤性前列腺组织（主要为腺癌）如何对血清睾酮作出生理反应的基本理解仍有限。这一知识差距在异质性前列腺标本内的肿瘤百分比以及经尿道切除或根治性前列腺切除术后残留癌性或增生组织的睾酮反应性方面尤为明显。值得注意的是，睾酮产生睾丸组织与PSA分泌前列腺组织之间的解剖邻近性提示值得进一步研究的潜在机制相互作用或“邻里效应”。睾酮管理代表整个前列腺癌护理连续体的关键组成部分，从初始诊断通过治疗评估和预后评价。未能达到或维持去势睾酮水平（睾酮逃逸）可能由多种因素导致，包括饮食影响、代谢状态、不依从或给药不规则。应在关键临床节点（诊断、复发、转移）和治疗决策点（治疗组合/修改、去势抵抗）实施系列睾酮监测以告知管理策略。前列腺癌的流行病学特征表现出地区和种族差异。类似地，对ADT中睾酮的反应也可能表现出地区和种族差异，这些差异可能导致临床治疗反应的不同。因此，有必要结合真实世界条件进一步讨论和改进当前标准临床诊断和治疗模式。亚洲前列腺癌发病率和死亡率上升趋势是多因素的，可能解释因素包括饮食、生活方式和统计方法。除地区因素外，前列腺癌特异性还涉及种族易感性，特别是非洲男性，具有更高发病率和较差结局。在复杂真实世界环境中，混杂因素与激素（包括雄激素-甲状腺激素和脂肪组织-前列腺癌相互作用）之间的潜在相互作用促成了前列腺癌的复杂激素微环境，从而影响后续内分泌治疗的反应。关于睾酮在前列腺癌中作用的五个基本问题需要阐明，即：（I）内源性睾酮水平与前列腺癌风险、肿瘤负荷和Gleason评分的相关性；（II）内源性睾酮与疾病进展动态的关系；（III）生物可利用睾酮与总睾酮的临床相关性，特别是在以负氮平衡为特征的晚期疾病状态中；（IV）晚期前列腺癌管理的最佳睾酮阈值——较低非去势或较高超生理水平是否提供优异结局；（V）BAT在晚期前列腺癌中的长期预后价值。

近期治疗进展，包括联合方案（三联或四联疗法），已证明在高肿瘤负荷mHSPC中较传统方法具有显著临床获益。新型内分泌疗法（阿比特龙、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺）和细胞毒药物（多西他赛、顺铂）与ADT的整合引入了睾酮管理的新复杂性。未来研究应系统评估基于ADT的联合疗法，结合多样内分泌剂、化疗和放疗，如何影响标准化监测期间的睾酮动态，以及睾酮水平如何影响晚期前列腺癌发病率、进展和预后。值得注意的是，化疗剂和放疗对睾丸和肾上腺功能的潜在生殖毒性可能通过与进一步抑制内源性睾酮产生的ADT协同。在当代临床实践中，标准化ADT方案通常在治疗早期实现近不可检测睾酮水平（T<0.01 ng/dL），逃逸或波动极小。在这些条件下，传统去势阈值（20 ng/dL或50 ng/dL）的临床相关性变得不确定。然而，长期监测仍至关重要，因为晚期睾酮逃逸可能预示抗癌疗法的新兴耐药。为全面表征这些现象，需要多机构合作以建立跨mHSPC和mCRPC的全面睾酮分析。

本研究重申ADT构成前列腺癌的基石治疗。我们的发现表明，在ADT后1个月睾酮达到标准去势水平（T<50 ng/dL）后，睾酮降至超低水平（T<20 ng/dL）可作为前列腺癌患者更好预后和治疗调整的参考。虽然睾酮与前列腺癌之间的精确关系仍不完全表征，但我们的证据强烈确立血清睾酮动态作为前列腺癌进展风险的关键决定因子。

前列腺癌激素疗法的未来无疑充满挑战与机遇、矛盾与否定。但坚信前路漫长却充满希望。

本研究创新点

本研究系统检查睾酮在mHSPC进展中的作用，揭示雄激素动态与疾病演进之间的时间关联。通过重新定义内分泌（睾酮）与泌尿生殖恶性肿瘤（前列腺癌）之间的关系，本研究实现改进风险分层，并为mHSPC的早期干预和精准医学方法提供基础。

本研究局限性

1. 1.
   作为在中国东部和西部进行的双中心研究，我们的调查使用了相对有限的样本量（N=366）。这一约束源于两个因素：需要睾酮监测的严格纳入/排除标准以及由于广泛PSA筛查实施导致转移性前列腺癌病例比例下降。
2. 2.
   本研究依赖总睾酮测量，而非游离或生物可利用睾酮，引入了潜在分析局限性。然而，该方法反映了真实世界临床实践，其中总睾酮由于技术可及性和成本效益仍是标准度量。重要的是，总睾酮证明与游离和生物可利用分数强相关，证明其用于评估mHSPC的疾病进展、预后评价和临床决策的合理性。
3. 3.
   机构间睾酮测定变异和不完全质量控制标准化可能引入测量偏倚。为减轻此，我们实施了标准化监测方案，确保参与中心间测试条件、方法和时间的近最优一致性。

虽然双中心设计固有地限制了与多中心试验相比的普遍性，但我们的研究为未来合作努力提供了基础证据。本研究提议通过跨区域、多中心联盟在安徽和新疆省份进行大规模、长期研究以建立晚期前列腺癌标准化治疗范式来扩展这项研究。此类倡议将推进mHSPC疾病连续体内内分泌疗法的标准化、规范化和有效管理。