综述：心肌病中的代谢扰动：对早期诊断和靶向干预的意义

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Metabolic perturbations in cardiomyopathies: implications for early diagnosis and targeted interventions

本综述系统阐述了心肌病（CM）的代谢组学研究进展，指出不同CM亚型（如HCM、DCM、RCM、TICM、Takotsubo）存在独特的代谢指纹，涉及氨基酸代谢、线粒体氧化还原失衡和氧化应激等共同主题。代谢组学通过揭示这些代谢通路扰动，为CM的早期诊断、风险分层和靶向治疗提供了新的视角和转化潜力。

　　

引言

心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，而心肌病（CM）作为其重要组成部分，是一组以心肌结构和功能改变为特征的异质性疾病。CM的病因复杂，常为特发性，也可由遗传或获得性因素引起。代谢紊乱在CM的发生发展中扮演着核心角色，心脏能量代谢的异常直接影响其收缩功能和应激能力。随着代谢组学这一系统性研究小分子代谢物的技术的兴起，科学家们得以深入探索CM背后的生化景观，为理解疾病机制、发现新型生物标志物和开发靶向疗法开辟了新途径。

心肌病分类

根据美国心脏协会的分类，心肌病可分为原发性和继发性两大类。原发性CM主要累及心肌，包括遗传性（如肥厚型心肌病HCM、致心律失常性右心室心肌病ARVC）、获得性（如心肌炎、Takotsubo心肌病）以及混合性（如扩张型心肌病DCM、限制型心肌病RCM）。继发性CM则源于全身性疾病对心脏的影响，例如内分泌紊乱（糖尿病、甲状腺疾病）、感染、自身免疫性疾病、营养缺乏或毒素暴露等。

心血管疾病的代谢组学分析

代谢组学技术，如核磁共振（NMR）和质谱（MS，包括LC-MS/MS和GC-MS），能够高通量分析生物体液（血液、尿液）中的代谢物。这些技术揭示了与各种心血管疾病相关的特定代谢模式。例如，在冠心病（CAD）中，酰基肉碱比率的变化提示线粒体功能障碍；在深静脉血栓中，色氨酸代谢异常与疾病相关；在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中，肌醇和肉碱水平的变化与亚临床心功能不全有关。然而，当前研究普遍存在样本量小、缺乏机制深度和临床转化不足等局限性。

原发性心肌病的代谢特征

肥厚型心肌病（HCM）

HCM是最常见的遗传性CM，诊断挑战在于其表型与高血压心脏病等重叠。代谢组学研究揭示了HCM中显著的代谢重塑。例如，Wang等人发现HCM患者存在糖酵解、三羧酸循环（Krebs循环）、嘌呤/嘧啶代谢和肉碱合成的紊乱，并可将患者分为具有不同预后的代谢亚型。Previs等人报道了HCM中心肌能量代谢向酮体利用的转变，以及支链氨基酸（BCAAs）水平的升高。特别值得注意的是，携带MYBPC3基因突变的HCM患者表现出独特的酰基肉碱和氨基酸代谢改变，这与疾病严重程度相关。线粒体功能障碍是HCM的一个重要机制，针对线粒体的治疗（如elamipretide）显示出改善心肌能量的潜力。

致心律失常性心肌病（ACM）

ACM以右心室纤维脂肪浸润和心律失常为特征。代谢组学分析发现ACM患者血浆中α-氨基己二酸下调，而丙酰肉碱和不对称二甲基精氨酸（ADMA）上调，提示了溶氨酸降解和内皮功能障碍的参与。

扩张型心肌病（DCM）

DCM是成人心力衰竭的主要原因，其代谢改变广泛。研究表明，DCM患者体内甲基组氨酸、脯氨酰羟脯氨酸、支链氨基酸、苯丙氨酸以及三甲胺-N-氧化物（TMAO）等代谢物水平升高，而苏氨酸、组氨酸、色氨酸等水平降低。这些变化反映了蛋白质降解、心脏重塑、氨基酸代谢紊乱和肠道菌群相互作用。Verdonschot等人发现C16-酰基肉碱、谷氨酸等代谢物与NT-proBNP水平相关，可用于严重程度分层。Vignoli等人则证明血清代谢物（如肌酐、乳酸、TMAO）与DCM患者的死亡率风险相关，结合左心室射血分数（LVEF）可提高预后判断的准确性。

限制型心肌病（RCM）

RCM以心室舒张功能受限为特征，心脏淀粉样变性（CA）是其重要病因。蛋白质组学分析能够区分CA的不同亚型（如AL型、ATTR型），通过检测载脂蛋白E（ApoE）等淀粉样蛋白特征分子。代谢组学研究则发现遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRV30M）患者血浆中色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸以及苹果酸和某些酰基肉碱水平发生改变，这些代谢物有潜力作为无创监测疾病进展的生物标志物。

炎症性心肌病（心肌炎）

病毒性心肌炎（如柯萨奇病毒B3感染引起）会导致显著的代谢重编程。研究发现，在慢性心肌炎阶段，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸和3-羟基丁酸水平升高，而丙氨酸、谷氨酸、乳酸和琥珀酸在急性和DCM阶段均降低。此外，代谢组学与微生物组学的结合揭示了肠道菌群（如链球菌、肠球菌）与心肌炎代谢紊乱（如甜菜碱、莽草酸水平变化）之间存在关联。

心动过速诱发的心肌病（TICM）

TICM与持续性心律失常（如房颤AF）相关，早期诊断困难。Lu等人发现房颤患者血清中D-谷氨酸、尿酸和2-酮戊二酸水平升高，而油酸和甘油-2-磷酸水平降低，表明谷氨酸、甘油磷脂和脂肪酸代谢紊乱。Tu等人利用hiPSC来源的心肌组织和动物模型，揭示了TICM中心肌能量代谢从脂肪酸氧化向糖酵解转变，导致NAD⁺氧化还原失衡和SERCA2a蛋白乙酰化增加，进而损害心脏收缩功能。

Takotsubo/应激性心肌病

TTS常被误诊为心肌梗死（MI）。Vanni等人的代谢组学研究显示，TTS患者血清中酮体（如2-羟基丁酸、乙酰-L-肉碱）和谷氨酸水平升高，而某些氨基酸代谢物降低，这与左心室射血分数（LVEF）下降相关，提示存在系统性氧化应激和代谢失调。即使LVEF恢复正常的TTS患者，也可能存在持续的心力衰竭样表型，表现为峰值摄氧量（peak VO₂）降低。动物模型研究进一步证实，应激诱导的代谢转向合成性葡萄糖代谢途径和持续氧化应激是导致心脏损伤的关键。

继发性心肌病的代谢特征

营养缺乏相关心肌病

硫胺素（维生素B₁）缺乏会破坏氧化代谢，导致丙酮酸和乳酸堆积，引发DCM，补充硫胺素可改善心功能。硒缺乏（如克山病）会削弱谷胱甘肽过氧化物酶等硒蛋白的抗氧化防御能力，导致心肌氧化损伤。低钙血症则通过干扰钙稳态和心肌收缩相关代谢（如牛磺酸、谷氨酰胺水平变化）影响心脏功能。

自身免疫性疾病相关心肌病

系统性红斑狼疮（SLE）患者存在脂质代谢和异生素代谢紊乱，如载脂蛋白A（Apo A）、高密度脂蛋白（HDL）降低，甘油三酯（TG）升高，增加了心血管风险。皮肌炎患者体内甜菜碱水平升高可能通过肠道菌群转化为TMAO，促进动脉粥样硬化和心功能障碍。

毒素相关心肌病

蒽环类药物（如多柔比星）等心脏毒性物质主要通过诱导线粒体损伤和脂质代谢紊乱（如脂肪酸结合蛋白4 FABP4上调）导致CM。

心肌病代谢组学研究的挑战与进展

代谢组学在CM研究中的应用面临诸多挑战，包括低丰度代谢物检测困难、代谢物化学性质差异大、样本易降解、缺乏绝对定量、数据解析复杂等。技术层面，一维色谱分辨率有限，而二维色谱（如2D-GC、2D-HPLC）虽能提高分离度但成本高昂。转化层面，当前研究多为横断面设计、样本量小、存在混杂因素，限制了其可重复性和普适性。未来的发展需要整合多组学数据，开展大规模纵向研究，并采用先进的分析平台，以推动代谢组学在CM精准医疗中的应用。

结论

心肌病具有高度的异质性，其诊断和治疗面临挑战。代谢组学通过揭示不同CM亚型独特的代谢指纹和共享的代谢主题（如氨基酸代谢、线粒体功能障碍、氧化应激），为理解疾病机制提供了新的视角。这些代谢扰动具有成为诊断、预后判断和治疗靶点的巨大潜力。克服当前的技术和转化瓶颈，结合多学科合作和先进平台，将加速代谢组学从基础研究向临床实践的迈进，最终实现心肌病的早期诊断和精准干预。