综述：子宫内膜癌的生物标志物与免疫治疗：机制与临床应用

《Frontiers in Immunology》：Biomarkers and immunotherapy in endometrial cancer: mechanisms and clinical applications

本综述系统阐述了子宫内膜癌（EC）免疫治疗的最新进展，重点探讨了预测性生物标志物（如LRP2、FANCE、MSH2、miRNA特征谱）、联合治疗策略（免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成药物或PARP抑制剂）以及临床转化挑战。文章强调了肿瘤微环境（TME）组分的影响、机器学习（ML）等新兴技术，并为个体化免疫治疗的未来方向提供了见解。

　　

1 引言

子宫内膜癌（EC）的发病率在高收入国家正以每年1-2%的速度增长，而晚期疾病的5年生存率仍低于20%。其临床异质性由分子多样性和微环境因素（如肥胖和激素影响）驱动，亟需创新的管理策略。免疫治疗的出现，特别是针对错配修复缺陷（MMRd）和POLE突变（POLEmut）亚型，已彻底改变了EC的治疗格局。免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，在这些亚型中显示出40-60%的反应率。然而，由免疫抑制性肿瘤微环境（TME）介导的内在和获得性耐药机制限制了其更广泛的应用，这凸显了对预测性生物标志物的需求。

通过ProMisE分子分型，EC被分为四个亚型：MMRd、POLEmut、p53异常（p53abn）和无特定分子谱（NSMP），它们对免疫治疗的反应各不相同。当前的研究重点是通过生物标志物发现、联合策略以及微环境调节来克服耐药性。

2 免疫治疗在子宫内膜癌中的机制与临床应用

2.1 免疫治疗效果因分子亚型而异

2.1.1 分子分型与免疫治疗反应

ProMisE分子分型鉴定的四个EC亚型具有独特的生物学特性、突变谱和临床结局。MMRd亚型通常与高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）相关，表明其具有强烈的免疫反应，因而对ICIs（如pembrolizumab和dostarlimab）反应良好。POLEmut亚型以高肿瘤突变负荷（TMB）和良好的预后为特征，也显示出对检查点抑制剂的持久反应潜力。相反，p53abn亚型预后较差，其特征是高拷贝数改变，与侵袭性肿瘤行为和标准疗法耐药相关。NSMP亚型虽然预后中等，但由于其对疗法的反应多变，治疗面临挑战。

2.1.2 分子亚型与免疫检查点分子表达的关联

研究发现，不同分子亚型的免疫检查点表达谱存在差异。MMRd和POLEmut亚型的特点是程序性死亡配体1（PD-L1）表达升高和显著的T细胞浸润，为检查点抑制提供了有利环境。尽管p53abn肿瘤具有免疫抑制特性，但其PD-L1水平却意外地高，这表明了潜在的适应性耐药机制。NSMP肿瘤则呈现中等的PD-L1水平和异质性的免疫浸润。p53abn亚型中的基因组不稳定性通过新抗原相关炎症驱动免疫检查点的上调，这些肿瘤培养了富含调节性T细胞（Tregs）和M2巨噬细胞的免疫抑制微环境。

2.2 ICIs在EC中的应用

2.2.1 主要ICI药物及其机制

ICIs，特别是PD-1抑制剂如pembrolizumab和nivolumab，通过阻断PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的相互作用，恢复T细胞介导的抗肿瘤活性。EC的TME经常利用PD-L1表达来逃避免疫监视，而这些药物通过重振耗竭的T细胞来对抗此过程，从而产生持久反应。除了PD-1抑制剂，CTLA-4抑制剂（如ipilimumab）也正在联合方案中进行研究。PD-1阻断可增强T细胞活化，而CTLA-4抑制则促进T细胞增殖，两者协同克服耐药。

2.2.2 临床试验进展与疗效评估

关键的II/III期临床试验（如RUBY和NRG-GY018）表明，在晚期/复发性疾病中，将ICIs（pembrolizumab, dostarlimab）与化疗联合可改善总生存期。基于生物标志物（如MSI状态和TMB）的方法对患者分层至关重要。研究表明，pembrolizumab联合lenvatinib在MSI-H（微卫星高度不稳定）晚期EC中有效，并且在MSS（微卫星稳定）肿瘤中也显示出叠加效应，提示其可提高生存率。疗效评估现在结合了免疫相关生物标志物（PD-L1表达，TILs）和传统的无进展生存期（PFS）/总生存期（OS）终点。

2.2.3 免疫相关不良反应及管理

免疫相关不良事件（irAEs）是EC免疫治疗中的一个关键挑战，其严重程度各异，可影响多个器官系统。常见表现包括皮肤（皮疹、瘙痒）、胃肠道（结肠炎）、内分泌（甲状腺功能障碍）和肺部（肺炎）毒性。管理需要分层方法：1-2级进行对症治疗并继续ICI治疗；3-4级使用大剂量皮质类固醇，并可能加用二次免疫抑制剂；危及生命的反应则需永久停用ICI。最佳护理涉及基线风险评估、通过 vigilant monitoring 进行早期识别、及时干预和多学科协作。

2.3 TME对免疫治疗反应的影响

2.3.1 TILs及其预后价值

TILs，尤其是CD8⁺ T细胞，是抗肿瘤免疫的关键介质，也是EC中的重要预后标志物。高CD8⁺ TIL密度与改善的生存期相关，并预测对PD-1抑制剂的更好反应。相反，低TIL浸润与较差的预后和治疗益处减少有关。

2.3.2 免疫抑制细胞与因子

EC微环境中的关键免疫抑制元素包括M2巨噬细胞和Tregs。M2巨噬细胞分泌IL-10和TGF-β，抑制效应T细胞和NK细胞。Tregs通过抑制CD8⁺ T细胞功能来维持免疫耐受但损害抗肿瘤反应，与不良预后相关。免疫检查点分子如PD-L1和CTLA-4进一步强化了免疫抑制。髓源性抑制细胞（MDSCs）通过代谢干扰加剧这种抑制。

2.3.3 代谢重编程与免疫调节

代谢重编程显著影响EC中的免疫功能和肿瘤进展。肿瘤细胞表现出增强的糖酵解，消耗葡萄糖并产生免疫抑制微环境，从而损害TIL功能。TME中的免疫抑制代谢物（如乳酸、 adenosine）抑制效应T细胞同时促进Treg分化。靶向这些代谢通路，特别是与免疫检查点阻断相结合，代表了一种有前景的治疗策略。

2.4 新兴生物标志物在免疫治疗中的应用

2.4.1 TMB及其检测方法

TMB通过量化每兆碱基的体细胞突变来预测免疫治疗反应，因为它增加了新抗原的形成。在EC中，高TMB与免疫检查点抑制后的改善结局相关。新兴证据表明microRNAs（miRNAs）可能作为TMB的替代标志物。

2.4.2 微卫星不稳定性与错配修复

MSI-H状态源于错配修复缺陷（dMMR）机制，是预测EC免疫治疗反应的关键决定因素。约30%的EC病例表现出MSI-H特征。通过免疫组化（IHC）评估MMR蛋白（MSH2, MSH6, MLH1, PMS2）表达是识别dMMR肿瘤的可靠方法。

2.4.3 LRP2突变及其对免疫治疗的预测价值

LRP2突变正在成为EC免疫治疗反应的重要生物标志物，与升高的TMB和MSI相关。含有LRP2突变的EC肿瘤显示出增强的免疫细胞浸润，并经常与POLE和MSI-H亚型共存。LRP2突变特征（LMS）将LRP2突变状态与免疫基因表达模式相结合，表现出强大的预测价值。

2.4.4 FANCE在DNA修复和免疫逃避中的双重作用

FANCE是范可尼贫血通路中的一个关键DNA修复基因，在EC中表现出双重功能。FANCE表达升高与不良预后和免疫治疗耐药相关，可能通过调节免疫检查点分子实现。临床上，FANCE表达显示出作为免疫治疗反应预测性生物标志物的前景。

2.5 机器学习辅助的免疫评分系统与预后预测

免疫反应相关评分（IRRS）代表了EC预后和治疗分层的重大进步。IRRS源自机器学习（ML）模型，将EC患者分为高免疫原性和低免疫原性组，从而指导免疫治疗选择。临床上，高IRRS与改善的生存期相关，反映了细胞毒性T细胞浸润和免疫激活。相反，低IRRS则指示免疫抑制性TME并预测较差的免疫治疗反应。

2.6 联合免疫治疗策略的临床研究进展

2.6.1 协同治疗：ICIs联合抗血管生成药物

将ICIs与抗血管生成药物整合是EC治疗的一个重要进展。例如，pembrolizumab与lenvatinib的组合在MSS EC中实现了38%的总缓解率（ORR），有效解决了对ICIs的传统耐药性。

2.6.2 免疫治疗与放疗和化疗的协同效应

免疫治疗与放疗或化疗的整合通过多方面的机制显著增强了EC的治疗效果。放疗与免疫治疗的协同作用以诱导免疫原性细胞死亡为标志，释放肿瘤抗原并激活树突状细胞，从而引发系统性免疫。化疗可以通过诱导免疫原性细胞死亡、消耗免疫抑制细胞（如Tregs和MDSCs）以及增强抗原呈递来增强ICIs。

2.6.3 免疫治疗与癌症疫苗和细胞疗法的探索

癌症疫苗和过继性细胞疗法（ACT）已成为EC治疗中特别有前景的方法。当前的疫苗平台包括肽基、树突细胞基和mRNA疫苗，旨在激活抗肿瘤免疫，但在新抗原识别和递送效率方面面临挑战。与ICIs的联合策略显示出克服这些限制的潜力。ACT方法，包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法和CAR T细胞，提供了直接的肿瘤靶向能力。

2.7 免疫治疗耐药机制与逆转策略

2.7.1 肿瘤细胞遗传和表观遗传变化

EC中的遗传和表观遗传改变驱动了肿瘤发生和免疫逃避。高级别肿瘤经常表现出TP53突变，这与侵袭性行为和免疫抑制性微环境重塑相关。表观遗传修饰，包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化，通过沉默肿瘤抑制基因和抗原呈递机制进一步促进免疫逃避。

2.7.2 TME的形成

TME是EC进展和 therapy 耐药的关键驱动因素，由浸润的免疫抑制细胞——Tregs、MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）所塑造。代谢重编程进一步放大了免疫抑制。肿瘤衍生的 adenosine 和 lactate 损害T细胞功能。

2.7.3 克服EC治疗耐药的新治疗策略

治疗耐药仍然是EC的主要临床挑战。最近的进展包括：（1）通过药理抑制剂克服P-糖蛋白（P-gp）介导的药物外排；（2）将ICIs与细胞毒剂联合以实现双重免疫激活和直接肿瘤杀伤；（3）采用多模式方法如安罗替尼通过靶向上皮-间质转化（EMT）和血管生成来逆转耐药；（4）将ICIs与手术治疗相结合；（5）利用PARP抑制剂-ICI在同源重组缺陷肿瘤中的协同作用。

2.8 免疫治疗生物标志物的检测技术与标准化

2.8.1 组织学和分子检测技术的进展

最近的技术进步通过改进的组织学和分子检测方法改变了EC的诊断。免疫组化（IHC）、下一代测序（NGS）和液体活检的联合应用提高了诊断准确性、预后评估和个性化治疗方法。

2.8.2 生物标志物检测的临床应用标准

生物标志物检测在EC中的临床实施包括三个关键临床阶段：初始诊断、治疗策略制定和治疗反应评估。确保标准化测试方案对于在不同机构间实现结果的可重复性至关重要。

2.8.3 标准化和质量控制面临的挑战

虽然生物标志物的整合推进了EC免疫治疗，但检测的标准化和质量控制仍然是重大挑战。不同平台间的检测变异会严重影响临床决策和治疗结果。建立国际共识指南对于统一生物标志物测试方法至关重要。

2.9 EC各亚型免疫治疗应用的差异

2.9.1 MMRd和POLEmut的免疫敏感性

MMRd和POLEmut EC表现出显著的免疫原性和对免疫治疗的明显反应性。这两种亚型对PD-1/PD-L1抑制剂的反应明显优于微卫星稳定肿瘤，在临床研究中产生优异的总生存率。

2.9.2 P53abn型和NSMP亚型的免疫治疗挑战

p53异常和NSMP EC亚型由于其内在的生物学特征和免疫逃避机制而呈现出独特的免疫治疗挑战。p53突变损害肿瘤抑制功能，与侵袭性行为和不良结局相关。NSMP亚型由于其分子异质性和缺乏明确的遗传改变而带来额外挑战。

2.9.3 高危非内分泌型及其他罕见亚型

免疫治疗对高危非内分泌型和罕见EC亚型（如浆液性、透明细胞、癌肉瘤）显示出前景，这些亚型由于其侵袭性生物学和不良预后而带来治疗挑战。ICIs正在积极研究中，特别是用于dMMR/MSI-H肿瘤的抗PD-1药物。

2.10 未来展望：精准免疫治疗的创新方向

2.10.1 多维度生物标志物整合与动态监测

基因组、免疫组和代谢组生物标志物的整合分析正在改变EC的管理。这种同时评估遗传改变、免疫微环境特征和代谢重编程的方法可以更好地理解肿瘤生物学。动态监测通过连续液体活检（特别是ctDNA分析）实现，能够灵敏地检测残留疾病和早期复发。

2.10.2 新型免疫调节靶点的发现与验证

EC免疫治疗的最新进展集中在下一代ICIs和免疫-代谢相互作用上。免疫代谢研究揭示了新的治疗机会。T细胞的代谢重编程 critically 影响免疫治疗结果。

2.10.3 人工智能与大数据驱动的免疫治疗决策

AI和大数据分析正在通过ML和多中心数据整合改变EC免疫治疗。高级算法分析多组学数据以预测免疫治疗反应并指导个性化治疗。这些系统检测患者数据中与肿瘤反应性相关的微妙模式。

2.10.4 创新的临床试验设计

肿瘤学临床试验设计正在发展，采用新方法来提高药物开发效率和结局。关键创新包括由生物标志物驱动的精准入组，利用分子特征（如EC中的MSI状态和PD-L1表达）来优化患者分层。适应性设计通过中期分析进一步优化方案。

3 结论

免疫治疗重新定义了EC治疗，分子分型和生物标志物整合使得精准医疗成为可能。关键生物标志物（如LRP2、FANCE、MSH2和miRNA特征谱）现在增强了免疫治疗反应预测和患者选择，从而优化了疗效和资源利用。挑战依然存在，特别是肿瘤微环境的复杂性和免疫逃避机制限制了更广泛的应用。克服EC的异质性需要免疫治疗与互补疗法的创新组合。ML和免疫评分系统提高了预后准确性和个性化规划。未来的进展取决于多组学整合、实时反应监测和新靶点发现。标准化的生物标志物测试和创新的试验设计对于临床转化至关重要。