基于3D打印技术的盐酸多塞平双层口腔膜用于化疗性口腔黏膜炎治疗：促进溃疡愈合的抗氧化与抗炎机制研究

《Frontiers in Pharmacology》：A double layer oral film loaded with doxepin hydrochloride for the treatment of chemotherapy-induced oral mucositis

本文开发了一种基于3D打印技术的盐酸多塞平双层口腔粘附膜（DL film），通过明胶-多巴胺（Gel-DOPA）湿粘附技术和玉米醇溶蛋白背衬层实现长效粘膜粘附与单向药物释放。该制剂在CIOM动物模型中显著促进溃疡愈合，其机制涉及调控Keap1/Nrf2通路缓解氧化应激，并抑制IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子表达。研究为化疗性口腔黏膜炎的局部治疗提供了新型给药策略。

　　

基于3D打印技术的盐酸多塞平双层口腔膜的开发与应用

引言

化疗性口腔黏膜炎（CIOM）是肿瘤治疗中常见的并发症，其特征为口腔黏膜出现红斑、糜烂、溃疡等病变。在头颈部肿瘤化疗患者中，CIOM发生率高达59.4%–100%。目前临床多采用含漱液等形式进行对症治疗，但存在药物滞留时间短、溃疡愈合效果有限等问题。多塞平作为三环类抗抑郁药，其含漱液形式已证实对CIOM疼痛控制有效，但其溃疡愈合作用及机制尚不明确，且缺乏局部粘附给药剂型。

材料与方法

研究团队通过3D打印技术构建了双层口腔膜：背衬层由玉米醇溶蛋白（zein）和甘油组成，具有疏水特性；药物负载层包含盐酸多塞平、明胶-多巴胺（Gel-DOPA）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）和卡波姆（CARBOPOL）。其中Gel-DOPA是通过EDC/NHS将多巴胺共价接枝到明胶A上合成，其结构经FT-IR证实存在酰胺I带（1,635 cm^-1）、酰胺II带（1,550 cm^-1）等特征峰。

制剂表征显示，双层膜厚度为128.3±1.5 μm，药物含量为0.4 mg/cm²，且具有良好均一性。X射线衍射（XRD）和差示扫描量热法（DSC）分析表明药物以无定形状态分散于基质中。水接触角测试显示背衬层疏水（104.6°±3.2°），药物层亲水（55.1°±0.7°），这种结构可实现单向药物释放。体外释放实验表明，90分钟内药物释放度达80%，而体外渗透实验证实药物可持续渗透至粘膜组织。

粘附性能评估显示，DL膜体内粘附时间达57分钟，显著优于普罗泊索口腔膜。这种优异的粘附性归因于Gel-DOPA的仿生湿粘附特性。

疗效与机制研究

通过5-氟尿嘧啶（5-FU）联合冰醋酸腐蚀建立大鼠CIOM模型，比较DL膜、普罗泊索膜和地塞米松贴片的治疗效果。结果显示，治疗12天后，DL膜组溃疡基本愈合，炎症评分显著降低。组织病理学显示DL膜组上皮结构恢复良好，且主要器官（心、肝、脾、肺、肾）未出现明显病理损伤。

机制研究表明，DL膜可通过调节Keap1/Nrf2通路发挥抗氧化应激作用：降低胞质中Keap1蛋白表达，促进Nrf2核转位，进而上调超氧化物歧化酶（SOD）和血红素加氧酶-1（HO-1）的表达。同时，DL膜能显著抑制炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表达，减轻过度炎症反应。

讨论与展望

本研究首次将3D打印技术应用于CIOM治疗制剂开发，实现了制剂的可定制化与药物均匀分布。DL膜通过双重机制（抗氧化/抗炎）促进溃疡愈合，拓展了多塞平在口腔黏膜疾病中的应用。制剂所用材料（zein、HPMC、卡波姆等）均具有良好的生物相容性，为临床转化奠定基础。未来需进一步开展临床试验验证其疗效与安全性。

结论

本研究成功制备了具有湿粘附功能的盐酸多塞平双层口腔膜，该制剂具有超薄、柔性、粘附性强等特点，可通过调节氧化应激和炎症反应促进CIOM愈合，为化疗性口腔黏膜炎的局部治疗提供了新的解决方案。