综述：寻找IVF结局代谢生物标志物的探索：一项荟萃分析与批判性综述

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：The quest for metabolic biomarkers of IVF outcomes: a meta-analysis and critical review

本综述系统评述了利用废弃培养液(SCM)代谢组学无创评估胚胎发育潜能的研究进展。通过贝叶斯荟萃分析，文章揭示了多种代谢物(如乳酸、葡萄糖、氨基酸等)与IVF结局的关联性，同时指出当前研究在培养条件标准化、结局定义统一性、采样规范等方面存在的挑战，为推进SCM分析从研究向临床转化提供了重要方法论参考。

　　

在辅助生殖技术领域，如何筛选具有最高植入潜能的可用胚胎始终是核心挑战。当前主要依赖形态学评分进行胚胎评估，这种方法主观性强且预测价值有限。近年来，废弃培养液分析作为一种非侵入性策略，为评估胚胎活力和植入潜力提供了新思路。

引言

胚胎发育与其微环境密切相关。在体内，胚胎向植入部位的进展涉及其周围环境的动态变化以及与母体组织的持续相互作用。而在体外，静止的低粘度培养介质缺乏母体贡献，多个胚胎通常共享相同的培养基。IVF培养介质通过维持稳定的pH和渗透压，同时提供必需营养来模拟生理条件。在体外，胚胎培养的静止性质允许植入前胚胎释放的信号分子和代谢副产物的积累。分析介质中消耗的营养物质和胚胎分泌的因子，为了解其代谢活动和发育潜力提供了宝贵的见解。

材料与方法

本研究采用系统文献检索方法，最终10项研究符合严格纳入标准。采用贝叶斯多水平模型整合异质性研究设计的数据，发现7种代谢物与良好IVF结局正相关，10种负相关。为补充定量综合，还批判性评估了14项因缺少校准数据或方法学透明度不足而被排除在荟萃分析之外的研究。

结果

研究选择

系统文献检索初步确定175条记录，经过筛选最终10项研究纳入荟萃分析。这些研究在培养条件、临床终点和采样时间方面仍存在异质性，所选SCM研究采用了不同灵敏度的分析方法。

荟萃分析

荟萃分析发现胚胎活力与SCM中七种代谢物的丰度相关，包括三种碳水化合物（乳酸、葡萄糖和丙酮酸）、三种氨基酸（苯丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸）和一种二肽（丙氨酸-谷氨酰胺）。相比之下，十种代谢物（谷氨酰胺、丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、氨、脯氨酸、同型半胱氨酸、精氨酸、蛋氨酸）与胚胎质量差相关。观察到的广泛可信区间直接反映了有限样本量和研究间显著异质性造成的不精确估计。

缺乏原始数据SCM研究的批判性评估

对排除研究的批判性评估揭示了关键方法学挑战：分析物比率评估中比率选择理由常不明确；仅提供检测器响应（如峰强度或面积）的研究不适合定量综合；周转率测定受多种因素影响，跨研究比较复杂。

讨论

培养条件

商业培养介质成分不公开导致标准化不足。营养可用性和培养过程中氧浓度的差异显著影响胚胎代谢。群体培养与个体培养对SCM成分解读带来不同挑战。母亲年龄、使用冷冻卵母细胞或胚胎等因素也可能影响胚胎代谢状态。

终点定义

终点定义不一致是解读和比较SCM研究的主要限制。"好/差质量"、"（非）发育中"等术语缺乏标准化标准。临床妊娠定义在研究者间也存在差异。单胚胎移植可提高结果归因的精确性。

采样挑战与分析方法

采样程序对获得有效可比结果至关重要。小液滴体积下收集样品具有技术挑战性。采样时间点不一致（第3天至第6天）使跨研究验证复杂化。胚胎营养需求在致密化时发生转变，采样时间直接影响检测到的代谢物浓度。

相关性与因果关系：持续挑战

SCM分析的基本问题是可检测代谢物浓度是胚胎发育的原因还是结果。胚胎与微环境间的双向相互作用凸显了混淆相关性与因果关系的风险。"幸存者偏差"造成的发表偏倚也扭曲了我们对SCM分析真实影响的理解。

前进之路

推动SCM分析效用需要强调研究设计、培养条件、采样程序、终点定义和透明报告的标准化协议开发。将SCM分析与新兴技术（如人工智能和多组学方法）整合可能进一步完善预测模型。结合SCM代谢组学与时差形态动力学评估可捕捉胚胎发育的互补方面。

结论

SCM分析为评估IVF中胚胎活力和植入潜力提供有前景的非侵入性方法。当前证据不足以支持临床应用，结论受到研究设计、结局定义和分析方法显著异质性的限制。在实现此类验证之前，SCM分析应保持为研究工具而非临床决策辅助。未来研究应优先进行大规模、良好对照的研究，以评估SCM中候选生物标志物的临床效用。