中国80岁以上老年人促性腺激素升高与痴呆风险的横断面研究：FSH与LH的相反作用

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Elevated gonadotropins and risk of dementia in Chinese adults aged over 80: a cross-sectional study

本研究发现，在80岁以上中国老年人中，促卵泡激素（FSH）水平升高与认知功能下降和阿尔茨海默病相关痴呆（AD-D）风险增加独立相关，特别是在APOE ε4携带者中这种关联更为显著。有趣的是，促黄体生成素（LH）显示出与AD-D风险负相关的保护作用。研究首次在超高龄人群中揭示了FSH与LH对认知健康的不同影响，为痴呆的早期干预提供了新的生物标志物视角。

　　

引言

随着中国人口预期寿命的延长，80岁以上高龄人群迅速增长，这一群体患有痴呆症的比例最高，特别是阿尔茨海默病相关痴呆（AD-D）和血管性痴呆（VD），给家庭和社会带来沉重负担。性激素与老年人认知功能的关系长期受到关注，但临床证据有限且不一致。近年来，研究焦点逐渐转向调控性激素分泌的促性腺激素——促卵泡激素（FSH）和促黄体生成素（LH）。动物实验表明，FSH可通过直接作用于海马和皮质神经元促进AD样病理改变，而在载脂蛋白E ε4（APOE ε4）雌性小鼠中，FSH还能激活C/EBPβ/δ-分泌酶通路。值得注意的是，FSH水平在男性中随年龄逐渐升高，而在女性围绝经期急剧上升并持续维持高水平。LH也被认为参与AD的发病机制，可能促进脑内β-淀粉样蛋白的产生和沉积。然而，临床研究中关于循环LH水平与认知结果的发现并不一致。因此，本研究旨在探讨中国80-98岁老年人血浆FSH和LH水平与整体认知状态及痴呆风险的关系，及其与APOE ε4基因型的潜在交互作用。

材料与方法

这项单中心前瞻性观察性研究于2019年1月至12月收集基线数据。最初纳入618名80-98岁参与者，最终509名个体（440名男性和69名女性）被纳入分析，包括337名认知正常（NC）、97名AD-D和75名VD患者。认知状态使用简易精神状态检查（MMSE）评估。通过化学发光法测量血浆促性腺激素和性激素水平。采用多变量线性和逻辑回归模型，调整潜在混杂因素。

结果

基线特征

172名老年人被诊断为全因痴呆，其中AD-D患者97名，VD患者75名。与NC组相比，AD-D或VD组参与者年龄更大、受教育年限更少、抑郁症患病率更高、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平更低。AD-D组高血压患病率显著低于NC组。各组在性别、非吸烟者非饮酒者比例、APOE ε4携带状态、糖尿病患病率、腰围以及叶酸、维生素B₁₂、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）水平方面无显著差异。

血浆促性腺激素水平在痴呆患者中升高

与NC组相比，VD组两性的FSH和LH水平均显著升高。在男性中，AD-D组的FSH水平也显著高于NC组。在女性中，VD组的FSH水平高于AD-D组。总睾酮（TT）和雌二醇（E₂）水平在各组间无统计学差异。

促性腺激素与MMSE评分的关联

在校正年龄、受教育年限、高血压和抑郁症病史、腰围、FT3、E₂、TT和APOE ε4基因型后，未发现连续FSH水平与MMSE评分存在显著关联。按性别特异性中位数将FSH分为"高"和"低"两组后，在多重线性回归模型中也未观察到显著关联。然而，在进一步调整LH后，FSH与总人群和男性的MMSE评分显著负相关。相反，连续LH水平与总人群和男性的MMSE评分正相关，且不受FSH调整的影响。这些发现提示FSH存在阈值效应，而LH与认知功能呈线性负相关。

促性腺激素与APOE ε4在认知障碍中的交互作用

FSH与APOE ε4的交互作用对总人群和男性参与者的MMSE评分有显著影响。在APOE ε4携带者中，高FSH亚组的MMSE评分显著低于低FSH亚组。在男性APOE ε4携带者中也观察到类似的下降趋势。未发现LH与APOE基因型对MMSE存在显著交互作用。有趣的是，在APOE ε4非携带者中，高LH组的MMSE评分低于低LH组。

较高促性腺激素水平与AD-D风险的关联

高FSH组中ACD、AD-D或VD患者的比例高于低FSH组。二元逻辑回归分析显示，在调整LH后，连续FSH和二分FSH均与总人群和男性的AD-D风险增加显著相关。在总人群中，二分FSH也与ACD风险增加相关。ROC曲线分析显示，FSH预测老年男性AD-D风险的曲线下面积（AUROC）为0.600，最佳截断值为28.4 IU/L。对于LH，连续LH与总人群和男性的AD-D风险降低显著相关，且不受FSH调整的影响。未发现促性腺激素与VD存在显著关联。

讨论

本研究发现较高的FSH水平与较差的整体认知表现和痴呆风险增加相关，特别是在调整LH后，这种关联对于AD-D更为明显。此外，FSH水平升高与APOE ε4携带状态的交互作用增加了认知衰退的风险。相比之下，LH似乎与AD-D风险负相关，提示其可能具有保护作用。本研究首次在超高龄人群中探讨了FSH与痴呆的关联，发现男性AD-D患者FSH水平升高，这与先前研究部分一致。FSH与APOE ε4在认知障碍中的交互作用在总人群和男性中均被发现，将证据从女性模型扩展至男性。本研究的一个重要发现是，FSH与认知障碍的关联仅在调整LH后才变得显著，表明LH可能介导了FSH与认知之间的关系。LH与AD-D风险负相关的发现与一些先前研究不同，这可能源于研究人群年龄、对混杂因素的充分控制以及对性别特异性效应的关注。尽管促性腺激素与血管改变和代谢功能障碍相关，但本研究未发现其与VD存在直接关联，表明促性腺激素相关改变可能是疾病特异性的，影响AD风险但不直接导致VD。

本研究的优势包括采集空腹血样以减少昼夜节律对生殖激素水平的影响、调整多种潜在混杂因素以及聚焦窄年龄范围人群以减少衰老对认知的混杂效应。局限性包括横断面设计无法推断因果关系、可能存在未知或未测量因素的残留混杂、认知评估仅限于整体功能以及MMSE对细微认知变化敏感性不足。

结论

本研究为FSH水平升高与80岁以上人群认知衰退的关系提供了新证据，表明FSH升高与男性AD-D风险增加相关。由于个体差异大且ROC分析敏感性和特异性有限，FSH单独不能作为AD-D的预测生物标志物。FSH水平升高与APOE ε4携带状态的协同作用加剧了认知衰退。此外，较高的LH水平似乎对老年男性的AD-D具有保护作用。未来研究应探索FSH、LH与其他激素和遗传因子在男性和女性中的交互作用，以更好地理解它们在认知老化中的角色。