磺基转移酶SULT2B1通过胆固醇硫酸盐-DOCK2轴调控银屑病皮炎上皮-免疫微环境稳态的新机制

《Frontiers in Immunology》：Sulfotransferase SULT2B1 contributes to the epithelial–immune microenvironment homeostasis in imiquimod-induced psoriatic dermatitis

本研究揭示了磺基转移酶SULT2B1在咪喹莫特诱导的银屑病皮炎模型中通过催化胆固醇转化为胆固醇硫酸盐（CS），进而抑制DOCK2介导的Rac激活，显著减轻中性粒细胞浸润和皮肤炎症。该发现阐明了上皮细胞来源的CS作为内源性免疫调节剂在上皮-免疫微环境（EIME）稳态维持中的关键作用，为银屑病治疗提供了新靶点。

　　

引言

皮肤作为机体防御外界威胁的物理和免疫屏障，通过构成上皮-免疫微环境（EIME）发挥保护作用。磺基转移酶家族2B成员1（SULT2B1）负责将胆固醇转化为胆固醇硫酸盐（CS）。既往研究表明，CS可作为内源性细胞分裂贡献因子2（DOCK2）的抑制性代谢物，通过抑制DOCK2介导的Rac激活来调控免疫细胞迁移和活化。尽管SULT2B1定位于表皮，但CS在皮肤炎症中的病理生理作用尚未明确。

材料与方法

研究通过野生型小鼠背部皮肤评估^Sult2b1表达细胞，并利用咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病皮炎模型比较野生型与^Sult2b1基因敲除（^Sult2b1?/?）小鼠的皮肤炎症程度。同时检测人表皮角质形成细胞（NHEKs）中^SULT2B1基因表达水平，分析促炎细胞因子的影响。实验采用单细胞RNA测序、质谱成像、流式细胞术及细胞因子干预等方法。

结果

表皮角质形成细胞是皮肤中^Sult2b1的主要表达细胞

质谱成像显示CS均匀分布于野生型小鼠表皮及毛囊区域。Western blot结果证实^Sult2b1?/?小鼠皮肤中SULT2B1b蛋白完全缺失，且^Sult2b1+/?杂合子小鼠表达量显著降低。单细胞RNA测序数据表明，高表达角蛋白10（^Krt10）的表皮角质形成细胞特异性表达^Sult2b1。免疫荧光染色进一步验证了SULT2B1与KRT10的共定位。

IMQ诱导的皮肤炎症上调^Sult2b1及CS水平

稳态条件下，^Sult2b1?/?与野生型小鼠的皮肤屏障相关基因（^Rora、^Krt10、^Flg、^Lor）表达无显著差异。IMQ处理后，野生型小鼠皮肤^Sult2b1 mRNA水平于第4天达峰值，CS产量随之显著增加，且分布模式与稳态一致。

SULT2B1抑制小鼠银屑病样表型进展

^Sult2b1?/?小鼠在IMQ处理后出现更严重的红斑、皮肤增厚和鳞屑，表皮厚度和经皮水分流失（TEWL）显著增加。屏障功能基因表达下调，而炎症因子^Tnfa、^Il17a、^Il1b表达上调。细胞质谱流式（CyTOF）分析显示^Sult2b1?/?小鼠皮肤中CD45⁺细胞比例升高，中性粒细胞浸润尤为显著。免疫荧光染色证实^Sult2b1?/?小鼠真皮乳头层Gr-1⁺中性粒细胞数量增多。

中性粒细胞清除及DOCK2缺失缓解炎症

抗中性粒细胞抗体（NIMP-R14）处理显著降低^Sult2b1?/?小鼠皮肤中性粒细胞比例及皮炎严重程度。双敲除^{Sult2b1?/?Dock2?/?}小鼠较^Sult2b1?/?单敲除小鼠皮炎症状和中性粒细胞浸润明显改善，证实CS通过抑制DOCK2功能发挥抗炎作用。

Th1细胞因子促进人角质形成细胞^SULT2B1表达

银屑病患者皮损区表皮CS水平显著高于健康对照及其他皮肤病（如特应性皮炎、脂溢性角化病）。体外实验表明，干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）可上调分化及未分化NHEKs中^SULT2B1 mRNA表达，而Th2（IL-4、IL-13）及Th17（IL-17A、IL-23）细胞因子无此效应。

讨论

本研究揭示SULT2B1在银屑病皮炎中通过CS-DOCK2轴抑制中性粒细胞趋化和活化，从而限制皮肤过度炎症反应。表皮角质形成细胞在Th1细胞因子刺激下上调^SULT2B1表达，形成负反馈调节机制，维持EIME稳态。SULT2B1不仅参与表皮分化，更作为免疫调节枢纽，为银屑病治疗提供新策略。未来需进一步探究角质形成细胞特异性^Sult2b1敲除模型及CS在免疫细胞中的直接作用机制。