代谢物介导健康生活方式对常见年龄相关疾病风险的影响机制研究

《Frontiers in Endocrinology》：Metabolites mediate the effects of healthy lifestyles on the risks of common age-related diseases

本研究通过分析英国生物银行(UK Biobank)大数据，首次系统揭示健康生活方式（饮食、运动、睡眠等）通过调节特定代谢物（如糖蛋白乙酰化、低密度脂蛋白等）显著降低12种年龄相关疾病（包括慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病等）发病风险的分子机制。采用Cox回归、XGBoost机器学习及SHAP解释模型等多重验证方法，证实代谢物在生活方式与疾病关联中发挥关键中介作用（中介比例最高达21.64%），为精准预防年龄相关疾病提供新靶点。

　　

引言

全球人口老龄化加剧导致年龄相关疾病负担日益加重。研究表明，慢性疾病如卒中、2型糖尿病、缺血性心脏病等与年龄增长显著相关。健康生活方式已被证实可降低慢性疾病风险，但其具体作用机制尚不明确。近年来，核磁共振(NMR)代谢组学技术因其高重现性和定量能力，为揭示生活方式通过代谢物影响疾病的通路提供了新视角。

研究方法

本研究基于英国生物银行(UK Biobank)约50万参与者数据，最终纳入293,111名具有完整生活方式信息的参与者。通过整合五种可调整生活方式因素（饮酒量、体力活动、久坐行为、睡眠时长和饮食质量）构建健康生活方式评分（0-5分），并分为健康（4-5分）、中等（2-3分）和不良（0-1分）三组。采用核磁共振平台检测168种血浆代谢物浓度，包括脂肪酸、脂蛋白、氨基酸等。统计方法涵盖Cox比例风险模型、线性回归、极端梯度提升(XGBoost)机器学习算法及沙普利加和解释(SHAP)值分析，并通过中介分析量化代谢物在生活方式与疾病关联中的介导作用。

研究结果

健康生活方式与疾病风险

健康生活方式评分与12种年龄相关疾病风险均呈负相关。其中对慢性阻塞性肺疾病(COPD)的保护作用最强（风险比HR=0.72），其次为肺气肿（HR=0.75）。中等及以上生活方式可显著降低卒中、慢性肝病、慢性肾病(CKD)、骨质疏松、骨关节炎和高血压的发病风险。趋势检验均显示显著剂量反应关系（P_{for trend}<0.001）。

关键代谢物鉴定

通过机器学习筛选出每种疾病关联度最高的10种代谢物。例如，2型糖尿病与132种代谢物显著相关，其中基于不饱和度的脂肪酸含量对生活方式与疾病关联的贡献度达21.64%。白蛋白水平与10种疾病风险呈负相关，而糖蛋白乙酰化与8种疾病显著相关。脂蛋白亚类（如大颗粒高密度脂蛋白(HDL)中的胆固醇酯）也显示出重要调控作用。

代谢中介效应

中介分析揭示代谢物可单独或联合介导生活方式与疾病的关联。以炎症性肠病(IBD)为例，糖蛋白乙酰化介导了14.43%的总效应，而低密度脂蛋白(LDL)胆固醇可抵消2.92%的效应。针对2型糖尿病，脂肪酸不饱和度介导21.64%效应，大HDL胆固醇酯介导4.57%效应。敏感性分析证实结果的稳健性。

讨论与结论

本研究首次系统阐明健康生活方式通过调节特定代谢物通路（如炎症相关糖蛋白乙酰化、脂质代谢等）降低年龄相关疾病风险的分子机制。白蛋白和糖蛋白乙酰化作为核心代谢标志物，在多种疾病中表现出显著中介作用。研究成果为开发靶向代谢通路的精准预防策略提供了理论依据，对促进健康老龄化具有重要公共卫生意义。

研究局限与展望

研究存在以下局限：自我报告生活方式数据可能存在回忆偏倚；代谢物检测技术误差；残余混杂因素影响等。未来需通过干预性研究验证因果关联，并深入探索特定代谢通路的作用机制。