综述：微生物作为益生菌、益生元和合生元在调节肠脑轴中的作用

《Frontiers in Microbiology》：A comprehensive overview of the effects of probiotics, prebiotics and synbiotics on the gut-brain axis

本综述系统阐述了益生菌、益生元及合生元通过调节肠道微生物群，影响短链脂肪酸（SCFA）、色氨酸代谢物、神经递质（如5-HT、GABA）等关键信号分子，进而经神经（迷走神经）、内分泌（HPA轴）、免疫（细胞因子）通路双向调控肠脑轴（GBA）的机制。文章总结了其在神经发育障碍（如ASD）、认知功能、情绪障碍及免疫屏障中的潜在应用，并指出未来研究需聚焦个体化干预、多组学整合及标准化临床验证。

　　

微生物世界与大脑的对话：益生菌、益生元与合生元的肠脑轴调控之旅

在我们身体的深处，一个复杂的生态系统——肠道微生物群，正通过一条被称为“肠脑轴”的神秘通道，与大脑进行着持续而活跃的对话。这条双向通路将肠道与中枢神经系统紧密相连，而微生物及其代谢产物正是这场对话的关键信使。益生菌、益生元和合生元作为调节肠道微生态的重要工具，正日益展现出通过肠脑轴影响宿主健康，特别是神经系统功能的巨大潜力。

肠道微生物群：肠脑轴的核心调节器

肠道微生物群是一个由数万亿微生物组成的复杂群落，它们不仅参与消化和营养吸收，更是肠脑轴信号传导的核心。这些微生物通过发酵膳食纤维等物质产生一系列具有生物活性的代谢产物，其中最具代表性的当属短链脂肪酸。

短链脂肪酸，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是肠道微生物发酵膳食纤维的终产物。它们在结肠内的浓度可达70-140 mM，其比例通常维持在3:1:1。丁酸盐的生产主要依赖于少数细菌，如直肠真杆菌、普拉梭菌等，它们通过CoA转移酶途径进行合成。这些短链脂肪酸不仅是肠上皮细胞的重要能量来源，更能进入血液循环，通过免疫调节、内分泌激活和迷走神经刺激等多种途径影响大脑功能。例如，短链脂肪酸能抑制组蛋白去乙酰化酶，调节免疫细胞功能，刺激肠道L细胞分泌肽YY和胰高血糖素样肽-1等激素，从而间接影响大脑的生理过程。

益生菌：肠道健康的守护者

益生菌是活的微生物，当摄入足够量时，能对宿主健康产生有益影响。常见的益生菌包括乳杆菌、双歧杆菌和酵母菌等。它们通过多种机制发挥有益作用：与病原菌竞争营养和定植位点，产生有机酸和细菌素等抗菌物质，增强肠道屏障功能，并调节免疫反应。

研究表明，特定的益生菌菌株能够产生神经活性物质。例如，某些乳杆菌和双歧杆菌能够将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸，这是一种重要的抑制性神经递质。植物乳杆菌OLL2712被证明能够改善老年人的记忆功能，其机制可能与减少炎症相关肠道细菌有关。在糖尿病大鼠模型中，补充嗜酸乳杆菌不仅改善了血糖控制，还通过恢复厚壁菌门与拟杆菌门的比例，减轻了肾脏的炎症和纤维化。

益生元：有益菌的专属营养

益生元是一种能被宿主微生物选择性利用并赋予健康益处的底物。常见的益生元包括低聚果糖、菊粉和低聚半乳糖等。它们不能被人体直接消化，而是被肠道有益菌发酵利用，促进其生长和代谢活性。

益生元的健康效应主要通过其发酵产物介导。例如，菊粉和低聚果糖能被双歧杆菌等有益菌发酵产生短链脂肪酸。芦笋中提取的果聚糖虽然聚合度较低，但同样能促进有益菌生长。多酚类化合物也表现出益生元样特性，它们能选择性刺激乳酸菌和双歧杆菌的生长，同时抑制梭菌等潜在致病菌。这种双向相互作用——多酚调节菌群，菌群影响多酚代谢——构成了一个复杂的调节网络。

合生元：协同作用的智慧组合

合生元是益生菌和益生元的科学组合。根据国际益生菌和益生元科学协会的定义，合生元包含活的微生物和可被宿主微生物选择性利用的底物，共同为宿主提供健康益处。合生元可分为互补型和协同型两类，后者强调益生菌与益生元之间的特异性协同作用。

研究表明，合生元在多种疾病模型中显示出良好效果。例如，罗伊氏乳杆菌与菊粉的组合能改善自闭症模型小鼠的社交行为。在治疗抵抗性抑郁症大鼠模型中，普拉梭菌与低聚果糖和低聚半乳糖的合生元干预能逆转抑郁样症状。此外，合生元在炎症性肠病、结肠癌手术前的预处理等方面也展现出潜在应用价值。

肠脑通讯的三大通路

微生物群与大脑的通信依赖于三条主要通路：神经通路、内分泌通路和免疫通路。

在神经通路中，迷走神经作为连接肠脑的直接线路，传递着来自肠道的信号。短链脂肪酸等微生物代谢物能够激活表达游离脂肪酸受体3的结状神经节神经元，进而影响大脑活动。研究发现，某些益生菌的抗焦虑作用在迷走神经切断后会消失，证实了这条通路的重要性。

内分泌通路涉及多种激素。肠道微生物发酵产生的短链脂肪酸能刺激肠道L细胞分泌肽YY和胰高血糖素样肽-1，这些激素不仅调节食欲和血糖，也能影响大脑功能。此外，微生物群还通过复杂机制调节 leptin、ghrelin 和胰岛素等代谢激素的水平，这些激素都参与情绪和认知的调节。

免疫通路是肠脑对话的另一重要渠道。肠道微生物通过调节细胞因子产生、影响免疫细胞功能来调节全身免疫状态。短链脂肪酸能抑制单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的成熟，影响T细胞的分化和增殖，从而调节神经炎症过程。益生菌的免疫调节作用可能通过抑制Toll样受体、调节自然杀伤细胞活性等机制实现。

关键信号分子：微生物的“语言”

微生物通过产生特定的信号分子与宿主交流，其中短链脂肪酸、色氨酸代谢物和ghrelin尤为重要。

色氨酸是一种必需氨基酸，其代谢途径复杂且具有重要生理意义。超过95%的游离色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢，产生多种生物活性物质。肠道微生物能直接影响色氨酸代谢，减少宿主可用的色氨酸量，或调节血清素的产生。例如，某些产孢菌能刺激血清素生成，而乳酸杆菌N6.2则能降低吲哚胺-2,3-双加氧酶的产生。微生物产生的吲哚及其衍生物还能通过激活芳香烃受体，促进白细胞介素-22等细胞因子的释放，增强肠道屏障功能。

Ghrelin是一种主要由胃产生的激素，其酰化形式与生长激素促分泌素受体结合，参与调节摄食行为、代谢和能量储存。微生物群通过多种机制影响ghrelin水平，包括革兰氏阴性菌的脂多糖、甲酰化肽、氨基酸、硫化氢和短链脂肪酸等。研究表明，短链脂肪酸可能与ghrelin竞争结合GHSR-1a受体，或通过游离脂肪酸受体2介导的调节来影响ghrelin分泌。

当前挑战与未来方向

尽管益生菌、益生元和合生元在调节肠脑轴方面展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战。不同研究在剂量、持续时间、菌株选择等方面存在较大异质性，导致结果难以比较和重复。许多研究样本量小，人群同质性强，限制了结果的普适性。动物实验的发现向人类临床的转化仍存在障碍。

此外，评估肠脑轴相关益处的标准化生物标志物和临床终点仍然缺乏。长期补充的安全性