综述：临床获批靶向血液癌症的免疫毒素：“两全其美”

本综述系统梳理了三种FDA批准的重组免疫毒素（RIT），它们巧妙结合细菌毒素的强大杀伤力与靶向分子的精准导向，为治疗复发/难治性血液恶性肿瘤提供了“两全其美”的策略。文章深入探讨了基于假单胞菌外毒素（PE）和白喉毒素（DT）的RITs（如Moxetumomab Pasudotox、Tagraxofusp、Denileukin Diftitox）的作用机制（MoA）、从实验室到临床的里程碑、疗效、免疫原性及毒性管理，并展望了通过去免疫化等策略提升其临床应用潜力的方向。

　　

在对抗癌症的漫长战役中，血液恶性肿瘤始终是一类重要的疾病负担。传统放疗和化疗虽有效，但常面临耐药、复发、毒性等挑战。科学家们一直在寻找能够精准打击癌细胞且副作用更小的“魔法子弹”，重组免疫毒素（Recombinant Immunotoxin, RIT）正是这一理念下的杰出产物。它们如同精准的生物导弹，将源自细菌的强大毒素与能够识别癌细胞表面特定标志物（肿瘤特异性抗原，TSA）的靶向部分（如抗体片段或细胞因子）通过基因工程巧妙融合，实现对癌细胞的定向清除。

IT设计与发展

免疫毒素的设计核心在于两个关键部分：毒素部分和靶向部分。

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  毒素部分：细菌毒素的特性
  目前应用于RIT的毒素主力军是假单胞菌外毒素（PseudomonasExotoxin, PE）和白喉毒素（Diphtheria Toxin, DT）。它们均属于AB毒素家族，具有催化活性的A部分和负责结合细胞的B部分。这两种毒素拥有相似的高效杀伤机制：进入细胞后，它们会催化ADP-核糖基化反应，将ADP-核糖基团转移到延伸因子2（Elongation Factor-2, EF-2）独特的 diphthamide 残基上，从而抑制蛋白质合成，最终导致细胞凋亡。尽管目标一致，但PE和DT进入细胞质的具体路径有所不同：PE需要借助内质网（ER）的KDEL受体途径进行逆向转运，而DT则在内涵体酸化后直接穿越内涵体膜。
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  PE在RIT结构中的应用
  以PE为例，其天然结构包含结合域（Ia）、转位域（II）和催化域（III及部分Ib）。在构建RIT时，会去除其固有的结合域（Ia），替换为靶向分子（如抗体片段），保留关键的转位域和催化域，形成如PE38这样的截短型毒素，以降低免疫原性并保持活性。Moxetumomab pasudotox使用的就是PE38。
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  DT在RIT结构中的应用
  对于DT，其结构包含催化域（C）、跨膜域（T）和受体结合域（R）。在RIT中，其受体结合域（R）被靶向分子（如白细胞介素IL-3或IL-2）所取代，而保留C域和T域的功能。Tagraxofusp和Denileukin diftitox就是基于DT构建的RIT。
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  靶向部分与连接子
  理想的靶向分子（如抗体片段、白细胞介素IL-2, IL-3等）应能高亲和力地结合在癌细胞表面高密度、稳定表达的抗原上，如CD22（B细胞）、CD123（IL-3Rα，在BPDCN上高表达）或CD25（IL-2Rα，在活化T细胞等上表达）。连接子（Linker）在稳定融合蛋白结构、作为弗林蛋白酶（Furin）切割位点以释放毒素活性方面也至关重要。

临床精华：免疫毒素的疗效与毒性

目前共有三种针对血液恶性肿瘤的RIT获得FDA批准。

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  Moxetumomab Pasudotox (Lumoxiti)
  该药靶向CD22，用于治疗既往接受过至少2线系统性治疗（包括嘌呤核苷类似物PNA）的复发/难治性毛细胞白血病（R/R HCL）成人患者。其III期临床试验显示了较高的完全缓解（CR）率和微小残留病（MRD）清除率。然而，由于给药复杂、需密切监测及潜在的毒性（如毛细血管渗漏综合征CLS、溶血性尿毒症综合征HUS），其临床应用受限，制造商已于2023年停止销售。
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  Tagraxofusp (Elzonris)
  这是首个也是目前唯一一个专门批准用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）（包括新诊断和复发/难治性）的药物。它靶向在BPDCN细胞上高表达的CD123。临床研究显示了高应答率和持久的完全缓解，并使部分患者得以桥接造血干细胞移植（HSCT）。但其使用需高度警惕CLS（有致死病例报告），并有肝毒性等风险。
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  Denileukin Diftitox (Ontak 及改良版 E7777/Lymphir)
  初代产品Ontak（DAB₃₈₉IL-2）于1999年获批用于复发/难治性皮肤T细胞淋巴瘤（R/R CTCL），后因生产问题退市。其改良版E7777（Lymphir）通过优化纯化工艺提高了活性单体比例，于2024年再次获得FDA批准。它结合了IL-2和DT，主要靶向CD25，但对低表达CD25的肿瘤也显示活性。

这些RIT共同的挑战包括免疫原性（产生抗药物抗体ADA和中和抗体nAbs），这可能影响药物浓度和疗效。毒性方面，CLS是DT和PE类RIT均需重点防范的严重不良反应。

改进策略与风险管理

为了提升RIT的治疗窗口，研究人员正致力于：

1. 1.
   降低免疫原性：通过突变B细胞和T细胞表位，设计“去免疫化”的RIT变体（如LMB-T18, LMB-100）；探索使用合成疫苗颗粒-雷帕霉素（SVP-R）诱导免疫耐受；或采用PEG化修饰以延长半衰期和降低免疫原性。
2. 2.
   优化生产工艺：改进蛋白表达和纯化方案，确保高纯度活性单体，如E7777相比Ontak的进步。
3. 3.
   患者筛选：选择靶点高表达、低抗原脱落、低基线ADA水平的患者可能获得更好疗效。

结论

重组免疫毒素代表了一种有前景的靶向抗癌策略，尤其在血液恶性肿瘤治疗中显示出显著疗效。它们利用细菌毒素的强大细胞毒性，通过精准的靶向递送，为实现深度缓解甚至MRD清除提供了可能。尽管面临免疫原性、毒性以及生产挑战，但通过持续的技术创新和风险管理策略，如去免疫化设计和联合用药，RITs有望在未来的肿瘤治疗领域，包括可能的实体瘤探索中，发挥更重要的作用。