系统性肥大细胞增多症及其前诊断状态中过敏反应风险的多中心研究：聚焦无皮肤受累亚型

《Frontiers in Allergy》：Pre-diagnostic and non-advanced systemic mastocytosis without cutaneous involvement have an increased risk of anaphylaxis

本研究通过回顾性分析162例系统性肥大细胞增多症（SM）及前诊断SM（pre-SM）患者，揭示无皮肤受累亚型（尤其pre-SM、BMM、ISM）的过敏反应风险显著升高（p<0.001）。蜂毒（51.7%）为主要触发因素，男性（p=0.03）及蜂毒致敏（p<0.001）为独立危险因素，皮肤病变则呈保护作用（p<0.001）。研究强调需对无皮损或蜂毒致敏患者进行个体化过敏风险评估。

　　

背景

肥大细胞增多症是一组罕见的克隆性肿瘤性疾病，特征为异常肥大细胞在一个或多个器官系统中增殖和积累。世界卫生组织（WHO）最新分类确认了皮肤肥大细胞增多症（CM）、系统性肥大细胞增多症（SM）和罕见的肥大细胞肉瘤之间的区别。CM局限于皮肤，主要影响儿科患者，预后良好，与SM相比，过敏反应风险显著降低。SM定义为至少一个内部器官受累，可能伴有皮肤病变。从血液学角度来看，亚型分类对预后尤为重要：非进展性变异型，如骨髓肥大细胞增多症（BMM）、惰性SM（ISM）和冒烟型SM（SSM），与进展性形式，如侵袭性SM（ASM）、伴有相关造血系统肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）相比，具有更高的生存率。不符合SM诊断标准但满足单克隆起源的一项或两项次要标准的患者，根据是否存在肥大细胞激活症状，被分类为前诊断系统性肥大细胞增多症（pre-SM）或单克隆肥大细胞激活综合征（MMCAS）。肥大细胞增多症的临床表现具有异质性，范围从皮肤受累引起的症状到与肥大细胞介质不当释放相关的体征（例如，包括过敏反应在内的过敏反应、骨质减少和骨质疏松症）。一种假说将SM与过敏反应之间的联系归因于携带激活型D816V突变的肥大细胞的过度活跃状态，另一种假说则认为潜在效应细胞数量的增加是增加速发型过敏反应风险的一个因素。ISM和BMM亚型的过敏反应风险较高。SM的进展形式（advSM）以广泛的组织浸润为特征，可能表现为器官功能障碍，通常需要细胞减灭治疗。考虑到疾病的复杂性，多学科方法至关重要，涉及血液学家、过敏症专家、皮肤科医生、内分泌学家和胃肠病学家。治疗选择根据临床表现而异，范围从对症治疗（抗介质药物）和过敏反应预防（例如，配备肾上腺素的急救包、患者教育、适当时进行毒液免疫治疗），到骨质减少或骨质疏松症的治疗，以及细胞减灭治疗。建议进行过敏评估，因为SM患者发生过敏反应的风险比一般人群高约100倍。鉴于该疾病的罕见性，过敏反应的发生率估计范围很广，从20%到56%不等。过敏反应的主要原因是膜翅目昆虫毒液（HV）——特别是黄蜂叮咬——其次是特发性过敏反应（无明确原因），最后是药物和食物。某些克隆性肥大细胞疾病（MCD），如BMM、ISM和MMCAS，是严重膜翅目昆虫叮咬诱发过敏反应的既定风险因素。遗传性α类胰蛋白酶血症（HαT）是一种遗传特征，其特征是编码α-类胰蛋白酶的TPSAB1基因拷贝数增加， consequently 导致基础血清类胰蛋白酶水平高于8 μg/L，也与严重的膜翅目昆虫毒液过敏（HVA）相关，当同时存在克隆性MCD时，风险进一步增加。根据2022年WHO分类更新（该更新承认BMM为一个独特的亚型），这项单中心研究旨在评估一组SM或pre-SM患者中过敏反应的患病率。分析了不同SM亚型（包括pre-SM等新兴形式）中过敏反应的触发因素以及可能的过敏反应风险或保护因素，以对过敏风险进行分层。

方法

在意大利米兰的Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico的过敏科诊所进行了一项回顾性单中心研究，该诊所的SM患者由一个包括过敏症专家、血液学家、皮肤科医生和内分泌学家在内的多学科团队管理。纳入年龄在18岁或以上、根据最新WHO标准诊断为SM或pre-SM的患者。pre-SM定义为不符合SM完整诊断标准的克隆性异常骨髓肥大细胞浸润。克隆性标志物定义为骨髓或外周血中存在KIT D816V突变（数字或ASO-PCR、Sanger测序和新一代测序）和/或通过多参数流式细胞术检测到肥大细胞上CD25/CD2的异常表达。数据以严格假名化方式收集，使用符合国家法规验证的研究电子数据采集（REDCap?）平台上的病例报告表。临床数据提取自2009年1月至2025年5月期间随访的SM患者的电子病历，包括：社会人口统计学变量：性别、诊断时年龄；病史和实验室数据：根据诊断标准划分的SM亚型[存在主要和次要WHO标准]、合并症（鼻炎、支气管哮喘、特应性皮炎、食物过敏）、皮肤病变的存在、膜翅目昆虫叮咬史、诊断时过敏反应史以及通过过敏学检查确定的相关触发因素。膜翅目昆虫毒液（HV）过敏通过毒液提取物和重组过敏原的阳性皮肤试验和/或血清IgE（ImmunoCAP系统，Thermo Fisher Scientific?）确认；食物过敏通过皮肤点刺试验（Lofarma?和Stallergenes?）以及食物和重组过敏原的血清IgE（ImmunoCAP系统，Thermo Fisher Scientific?）确认；药物过敏通过β-内酰胺类药物的血清特异性IgE（ImmunoCAP?, Thermo-Fisher）、皮肤试验（DAP, DIATER Laboratories?）、嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）和药物激发试验确认。如果所有潜在触发因素均被排除，则诊断为特发性过敏反应。计算了过敏反应的患病率和95%置信区间（CI）。使用卡方检验分析过敏反应史与临床或实验室变量之间的关联。诊断时的年龄和类胰蛋白酶水平使用Wilcoxon-Mann-Whitney和Kruskal-Wallis检验进行分析。使用Stata 18软件（StataCorp, 2023）进行统计分析。该研究获得了Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico伦理委员会（5916_16.04.2025_P）的批准。研究根据良好临床实践原则、《赫尔辛基宣言》的伦理指南以及当前关于观察性研究的法规进行。

结果

研究人群

研究人群包括162名成年患者，其中86名女性（53.1%）和76名男性（46.9%）。诊断时的中位/平均年龄为49.5/50.8岁（范围22-86岁，标准差15.3）。患者被分为以下诊断亚型：12例（7.4%）pre-SM，31例（19.1%）BMM，97例（59.9%）ISM，5例（3.1%）SSM，4例（2.5%）ASM，和13例（8.0%）SM-AHN。ASM和pre-SM患者的中位和平均年龄较低，而SM-AHN和SSM患者的年龄较高。pre-SM、BMM和SSM更常在男性患者中诊断，而ISM在女性中更常见。总体特应性患病率为27.8%，其中37例（22.8%）患有过敏性鼻炎，7例（4.3%）患有过敏性哮喘，1例（0.6%）患有特应性皮炎。不同亚型之间过敏性疾病患病率无显著差异。肥大细胞增多症引起的皮肤受累在ISM患者中更常见，但在pre-SM、SSM和ASM中也观察到高于60%的患病率。肥大细胞增多症诊断标准在不同亚型间呈现异质分布，除了KIT D816V突变，其表达均匀。

过敏反应患病率及触发因素

在初次评估时，29名患者（17.9%）报告了至少一次过敏反应发作，其中19名（65.5%）为男性，10名（34.5%）为女性（p=0.03）。过敏反应组诊断时的中位/平均年龄为58/52.7岁（范围29-78，标准差13.2），无过敏反应组为49/50.3岁（范围22-86，标准差15.7）（p=0.38）。确定的过敏反应触发因素包括：29例中的15例（51.7%）为膜翅目昆虫毒液，29例中的8例（27.6%）为药物，29例中的6例（20.7%）为特发性原因。膜翅目昆虫毒液诱发的过敏反应仅发生在SM的惰性形式（pre-SM、BMM和ISM）中，药物诱发的过敏反应在ISM和进展性SM亚型中均有观察到，而特发性过敏反应在SM亚型中分布更均匀。黄蜂毒液是HVA最常见的原因，占15例中的13例（86.7%）。1例患者（6.7%）因蜜蜂毒液发生过敏反应，另1例（6.7%）对黄蜂和蜜蜂毒液均有反应。在1例（6.7%）中，无法识别罪魁祸首的昆虫，标准诊断测试结果为阴性。涉及的8例患者中的药物有：乙酰水杨酸（2例）、布洛芬（1例）、酮咯酸（1例）、阿莫西林（1例）、作为麻醉前预防的头孢唑林（1例）、静脉铁制剂（1例）、肌内注射氰钴胺（1例）。未发现特定过敏合并症的存在与过敏反应的发生之间存在关联。

过敏反应与SM亚型

在29例过敏反应中，2例（6.9%）记录在pre-SM中，14例（48.3%）在BMM中，8例（27.6%）在ISM中，0例（0%）在SSM中，2例（6.9%）在ASM中，3例（10.3%）在SM-AHN中（p<0.001）。过敏反应的患病率与亚型相关（p<0.001），BMM和ASM患者的过敏反应发生率约为50%。无过敏反应患者的基础血清类胰蛋白酶水平中位/平均值为25/43.5 μg/L（范围：4-484；标准差：61.0），而有过敏反应患者为26/57.4 μg/L（范围：6-600；标准差：111.2）（p=0.97）。在合并特应性疾病或SM诊断标准方面，有或无过敏反应组之间未发现显著差异。114名有皮肤病变的患者中有10名（8.8%）发生过敏反应，而48名无皮肤受累的患者中有19名（39.6%）发生过敏反应（p<0.001）。在ISM患者中，95名有皮肤病变的患者中有6名（6.3%）经历过敏反应，而无病变的2名患者中有2名（100%）经历过敏反应（p<0.001）。在pre-SM组中，8名有皮肤病变的患者均未发生过敏反应，而无病变的4名患者中有2名（50%）发生过敏反应（p=0.03）。在advSM患者中，未观察到皮肤受累与过敏反应之间存在显著关联。

膜翅目昆虫毒液过敏反应与SM亚型

HV过敏反应在男性患者（76人中的11人；14.5%）中比女性患者（86人中的4人；4.7%）更频繁（p=0.031）。过敏反应组诊断时的中位/平均年龄为59/54.2岁（范围：33-67；标准差：11.0），非过敏反应组为49/50.4岁（范围：22-86；标准差：15.7）（p=0.30）。在HV过敏反应患者中，12/15（80%）患有BMM，2（13.3%）患有ISM，1（6.7%）患有pre-SM。在113名有膜翅目昆虫叮咬记录史的患者中，15名（13.3%）在后续叮咬后出现过敏反应，而49名从未被叮咬过的患者中无一发生（p=0.007）。在162名患者中，132名接受了HV致敏检测。其中，43名致敏者中有13名（30.2%）经历过HV过敏反应，而89名标准诊断测试阴性者中有2名（2.3%）经历过（p<0.001）。HV过敏反应组的基础血清类胰蛋白酶水平中位/平均值为17/23.8 μg/L（范围：8-102；标准差：23.4），而非HV过敏反应组为26/48.3 μg/L（范围：4-600；标准差：75.3）（p=0.03）。组间在合并特应性疾病患病率或SM诊断标准方面未观察到差异。HV过敏反应发生在114名有皮肤病变患者中的2名（1.8%），以及48名无皮肤受累患者中的13名（27.1%）（p<0.001）。

讨论

在SM诊断时，至少一次过敏反应发作的总体患病率为17.9%，与西班牙肥大细胞增多症网络（REMA）小组评估163名成年肥大细胞增多症患者的病例系列中报告的22%相当。其他研究记录了SM患者中更高的过敏反应患病率，从43%到73%不等。这些差异可能源于患者选择的不同——特别是在许多SM是因过敏反应而诊断的研究中——或源于对全身反应（包括仅限于粘膜或皮肤表现的反应）更广泛的定义。HV被确定为过敏反应的主要触发因素（52%）。黄蜂毒液是最常见的原因。这一发现证实了先前将膜翅目昆虫毒液报告为SM中过敏反应主要触发因素的报道。膜翅目昆虫叮咬史与HV过敏反应之间的强关联——在大多数病例中得到阳性HV致敏测试的支持——表明存在IgE介导的机制。药物是第二常见的触发因素（28%），而21%的过敏反应病例是特发性的。没有记录到食物诱发的过敏反应。这些结果与先前的文献一致。一项报告食物相关过敏反应频率较高（24%）的研究将大多数反应归因于酒精摄入，没有食物过敏原致敏的证据，表明存在非特异性、肥大细胞介导的激活机制。男性性别仍然是所有原因过敏反应的重要风险因素，与REMA小组的发现一致。我们还观察到HV过敏反应中男性占主导地位，尽管不如Alvarez-Twose及其同事在ISM和HV反应患者中报告的强相关性那么明显。正如作者本人指出的，目前尚不清楚男性性别是内在的 predisposing 因素，还是反映了职业或娱乐性接触膜翅目昆虫叮咬的增加。在所有原因过敏反应中没有明显的男性优势，以及HV过敏反应中相对较低的平均基础血清类胰蛋白酶水平（<25 μg/L），支持了最近的证据，表明REMA评分在检测克隆性MCD方面的敏感性降低。特应性疾病的患病率为28%，与一般人群的比率一致，并不构成过敏反应的风险因素。针对过敏反应——包括HV过敏反应——的一个保护因素是疾病引起的皮肤受累的存在，即使在ISM和pre-SM患者中也是如此。这一观察结果证实了多个病例系列的发现。在我们的研究中，过敏反应在公认的SM形式中经常被观察到，除了SSM，并且也发生在pre-SM中。值得注意的是，17%的pre-SM患者经历了过敏反应，由HV或特发性原因触发。早在2007年，一部分最初诊断为特发性过敏反应的患者被发现携带具有克隆标志物的异常肥大细胞。因此，一些作者建议对前诊断形式应用与SM类似的临床管理，包括过敏反应预防、抗介质治疗、骨病评估以及密切监测潜在的疾病进展。我们的研究结果表明，pre-SM值得在当前SM分类中得到承认，而这在最新的2022年WHO和国际共识分类（ICC）更新中仍然缺失。尽管ISM和BMM中过敏反应风险升高已得到充分证实，但我们的数据表明，这种风险在进展亚型中也不容忽视，尽管可能具有不同的特征。HV诱发的过敏反应仅在惰性形式中观察到——最常见于BMM，其次是ISM和pre-SM。CEREMAST研究小组报告，在不符合SM或肥大细胞激活综合征（MCAS）诊断标准但具有骨髓克隆性肥大细胞的患者中，HV诱发的过敏反应发生率甚至更高，强调需要量身定制的监测和管理。解释HVA在非advSM中患病率较高的一个假设是，在相对较低的肥大细胞负荷背景下，对IgE介导的反应易感性增加。相比之下，药物诱发的过敏反应在ISM和advSM中均有发生，特别是对非甾体抗炎药（NSAIDs；4/8，50%）和β-内酰胺类药物（BLs；2/8，25%）的反应。其余病例涉及静脉铁剂和皮下氰钴胺。这些反应大多数可能由于IgE非依赖性机制，导致直接肥大细胞脱颗粒。有趣的是，欧洲肥大细胞增多症网络（ECNM）登记处发现advSM中药物诱发超敏反应的发生率更高。最常见的触发因素是NSAIDs和BLs，升高的血清类胰蛋白酶水平被确定为药物反应的重要风险因素。正如ECNM登记处作者先前假设的那样，进展形式中药物诱发过敏反应的可能性更大，可能是由于侵袭性血液病患者药物暴露增加，以及潜在的直接肥大细胞激活，尤其是在经常使用细胞减灭治疗的背景下。特发性过敏反应发生在所有SM亚型中，没有特定的分布模式。很明显，肥大细胞增多症不是一种同质性疾病，因此，其亚型需要精确表征和个体化风险分层。一个特别未被充分认识的亚型是pre-SM，它与严重过敏反应、骨受累和肥大细胞介导症状的风险增加相关。因此，pre-SM应与其他非进展性SM形式类似地进行评估和监测，以预防并发症，如过敏反应和骨质疏松症。该研究的一个优势在于由血液学家、过敏症专家、皮肤科医生、内分泌学家和胃肠病学家组成的多学科团队招募患者，这使我们能够拥有一个异质性的SM患者群体。研究的回顾性设计允许纳入相对大量的SM和pre-SM患者，这对于研究一种罕见疾病至关重要。分析成功识别了具有特定临床特征且与较高过敏反应风险相关的患者亚组，有助于患者风险分层并指导个性化护理。然而，该研究存在一些其观察性性质固有的局限性。首先，依赖医疗记录可能导致数据不完整，可能影响过敏反应病例的识别。其次，一些记录中缺乏时间关系，无法明确将过敏反应归因于肥大细胞增多症。第三，肥大细胞增多症的罕见性和单中心招募限制了样本量，这可能影响统计功效和结果的普遍性。最后，在没有基因检测的情况下，无法搜索HαT，这是一种已知当与SM和IgE介导的过敏相关时会增加严重过敏反应风险的遗传特征。

结论

pre-SM和公认的SM与比一般人群更高的过敏反应风险相关。特发性过敏反应可发生在大多数亚型中，而特定触发因素表现出独特的特征：膜翅目昆虫毒液主要涉及惰性形式中IgE介导的过敏反应，而药物诱发的过敏反应在advSM亚型中更常见，主要通过IgE非依赖性机制。对膜翅目昆虫毒液致敏或缺乏皮肤病变的患者需要密切的过敏学监测。事实上，皮肤病变的存在在非进展性形式中是一个保护因素，而对膜翅目昆虫毒液致敏是一个重要的风险因素，应成为过敏学管理的核心焦点。研究结果支持需要进行个性化的过敏学检查，因为过敏反应风险根据疾病亚型和皮肤受累情况而有显著差异。未来的研究应旨在调查HαT在不同SM亚型中的患病率，以完善过敏学风险分层。