活血降糖方通过PI3K/AKT-GLUT4通路改善2型糖尿病胰岛素抵抗的实验研究

《Frontiers in Pharmacology》：Huoxue-Jiangtang decoction ameliorates type 2 diabetes in high-fat diet and streptozotocin-induced rats

本研究发现活血降糖方（HXJT）通过激活PI3K/AKT信号通路，上调骨骼肌葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达，显著改善高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）诱导的2型糖尿病（T2DM）大鼠模型的胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱，其多靶点作用机制涉及抗氧化、抗炎及糖原合成等生理过程，为中药复方治疗T2DM提供了科学依据。

　　

引言

全球糖尿病患病率持续攀升，2型糖尿病（T2DM）占糖尿病病例的90%以上，其病理特征主要表现为胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。传统中药复方活血降糖方（HXJT）由黄芪、麦冬、红花等八味中药组成，在临床实践中显示出改善T2DM患者血糖血脂的潜力，但其具体作用机制尚未明确。本研究通过高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM大鼠模型，系统评估HXJT的降糖效应并深入探索其分子机制。

材料与方法

研究采用SPF级雄性Wistar大鼠，通过4周高脂饮食喂养联合单次腹腔注射STZ（35 mg/kg）建立T2DM模型。HXJT水煎剂通过HPLC-MS进行质量控制，定量分析出22种主要活性成分包括梓醇、黄芪甲苷等。实验设置正常对照组（Nor）、模型组（Mod）、二甲双胍治疗组（Met）和HXJT治疗组（7.78 g/kg），连续干预8周。监测指标包括空腹血糖（FBG）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛形态学及骨骼肌中PI3K/AKT/GLUT4蛋白表达等。

结果

血糖调控与胰岛素敏感性改善

HXJT治疗3周后即显著降低FBG水平（p < 0.001），8周时降幅达58.73%，疗效与二甲双胍相当（62.78%）。OGTT曲线下面积（AUC-OGTT）在HXJT组（53.39）显著低于模型组（68.88），同时空腹胰岛素（FINS）水平下降32.15%，HOMA-IR指数改善75.4%（p < 0.0001）。胰岛组织病理显示HXJT能有效修复STZ引起的胰岛空泡化损伤，促进胰岛素表达。

脂代谢调节与多器官保护

HXJT显著降低血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（p < 0.05），但对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）无显著影响。值得注意的是，HXJT可降低瘦素（leptin）水平并提升脂联素（adiponectin）趋势，提示其改善 leptin 抵抗作用。肝酶指标（AST/ALT）组间无统计学差异，表明HXJT未见明显肝毒性。

关键信号通路激活

Western blot结果显示HXJT显著逆转骨骼肌中PI3K、AKT和GLUT4蛋白的下调（p < 0.05）。其中GLUT4表达量增加56%，同时伴随骨骼肌糖原含量提升42.3%（p < 0.01）。糖代谢关键酶检测发现糖原合成酶（GS）、己糖激酶和NADP-苹果酸脱氢酶活性均显著升高（p < 0.05）。

抗氧化与抗炎效应

HXJT治疗使超氧化物歧化酶（SOD）活性提升68.5%（p < 0.01），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平降低41.2%（p < 0.05）。肝糖原和肌肉糖原含量分别增加35.7%和28.9%，表明HXJT通过增强糖原储备能力协同维持葡萄糖稳态。

讨论

研究证实HXJT通过多靶点协同发挥抗糖尿病作用：其一，直接激活PI3K/AKT信号通路促进GLUT4转位，增强骨骼肌葡萄糖摄取；其二，通过提升己糖激酶等关键酶活性优化糖代谢流程；其三，通过降低TNF-α水平和提升SOD活性减轻氧化应激与炎症反应。值得注意的是，HXJT对 leptin 信号的调节作用提示其可能通过改善脂肪因子分泌间接增强胰岛素敏感性。

结论

活血降糖方通过调控PI3K/AKT-GLUT4信号轴，多途径改善T2DM大鼠胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱，其独特的多组分协同作用模式为中药复方治疗代谢性疾病提供了新的机制阐释。