综述：植物代谢物调节M1/M2巨噬细胞极化治疗类风湿性关节炎的治疗策略

《Frontiers in Pharmacology》：Modulating M1/M2 macrophage polarization with plant metabolites: a therapeutic strategy for rheumatoid arthritis

本综述系统阐述了植物代谢物通过多靶点、多通路调节巨噬细胞M1/M2极化平衡治疗类风湿性关节炎（RA）的新策略。文章详细探讨了植物代谢物通过调控NF-κB、JAK-STAT、MAPK等关键信号通路，以及代谢重编程和表观遗传修饰，抑制M1促炎极化、促进M2抗炎/修复极化的分子机制，为开发低毒性、多靶点RA疗法提供了新思路，具有重要的临床转化潜力。

　　

1 引言

类风湿性关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要特征的系统性自身免疫病，其病理特征为持续性滑膜炎以及关节软骨和邻近骨骼的破坏。关节病变是RA的主要临床特征，但在疾病进展过程中，部分患者可能出现血管炎或多器官受累（如心、肺、肾），导致全身性损伤，严重影响患者健康和生活质量，是一种高致残性疾病。巨噬细胞作为先天免疫系统的核心组成部分，通过分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子，在维持免疫稳态和调节炎症级联反应中发挥双重调节作用。在RA中，巨噬细胞参与炎症的启动和维持、白细胞粘附和迁移、基质降解以及新生血管形成。

在外源病原体和内源细胞因子调控的驱动下，巨噬细胞主要极化为两种功能不同的表型：M1和M2。M1巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子，促进炎症和组织损伤；而M2巨噬细胞释放IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）等抗炎细胞因子，抑制炎症并促进组织修复。近期研究揭示，M1/M2表型失衡及由此导致的免疫微环境破坏是驱动RA慢性炎症和骨破坏持续进展的关键机制之一。因此，调节巨噬细胞极化以重建免疫稳态已成为RA的新治疗策略之一。

目前RA的临床治疗主要旨在抑制炎症、缓解症状、减缓关节结构破坏和维护全身功能。常用药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、生物制剂和糖皮质激素。然而，长期使用这些药物常伴随感染、肝肾功能损害、代谢紊乱等不良反应；此外，部分患者可能出现原发或继发性耐药，限制了其长期疗效。在此背景下，设计低毒性、多靶点、兼具免疫调节和组织修复作用的创新疗法已成为RA研究的主要焦点。

近年来，多种植物代谢物因其明确的药理活性和良好的安全性在RA治疗中展现出巨大潜力。例如，雷公藤甲素通过抑制TLR4/NF-κB信号级联反应显著减少M1巨噬细胞群，同时促进M2相关标志物的表达。而姜黄素则通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）通路和抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体协同调节巨噬细胞再极化。此类植物代谢物作用于炎症网络的多个节点，有时与标准DMARDs显示出协同作用，为减少剂量和副作用提供了前景。在临床转化方面，已开发出几种基于植物代谢物的纳米载体系统（如脂质体和聚合物胶束），以增强对巨噬细胞的靶向效率并降低全身暴露风险。部分制剂已完成临床前评估，显示出良好的转化潜力。

本文聚焦巨噬细胞的生物学基础、极化信号网络及其在RA中的调控机制，结合最新研究进展，系统阐述植物代谢物如何通过调节关键信号通路和表观遗传修饰影响M1/M2极化平衡，旨在为开发基于免疫微环境调控的RA疗法提供新的理论基础和研究方向。

2 巨噬细胞极化在RA中的作用

2.1 M1巨噬细胞

M1巨噬细胞通过干扰素-γ（IFN-γ）、脂多糖（LPS）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）参与的经典激活途径分化。它们分泌促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α，以及多种趋化因子，从而放大局部炎症并促进辅助性T细胞1（Th1）/辅助性T细胞17（Th17）免疫应答。它们高表达主要组织相容性复合体II（MHC II）和CD80/CD86等共刺激分子，表现出强大的抗原呈递能力，并能有效激活T细胞介导的适应性免疫应答。此外，M1型巨噬细胞增强细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）的表达并激活诱导型一氧化氮合酶（iNOS），导致活性氧（ROS）和活性氮（RNS）等介质的产生。这在赋予强大抗菌活性的同时，也可能加剧慢性炎症和组织损伤。

2.2 M2巨噬细胞

M2巨噬细胞在IL-4、IL-10和IL-13等抗炎细胞因子的诱导下，通过替代途径分化。其特征是高表达CD10、CD163和CD206等蛋白标志物，以及精氨酸酶-1（Arg-1）、几丁质酶样蛋白3（Chil3）和富含半胱氨酸的分泌蛋白FIZZ。M2巨噬细胞通过分泌IL-4、IL-10和IL-13抑制炎症，通过TGF-β和Arg-1促进胶原沉积和组织重塑，并通过表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管生成素（Ang）等生长因子和细胞因子促进组织修复和血管生成，在维持免疫稳态中起关键作用。

根据其诱导机制和功能差异，M2巨噬细胞可进一步分为四种亚型：M2a（伤口愈合型，由IL-4/13诱导，分泌IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子，促进修复）、M2b（调节型，由免疫复合物或Toll样受体（TLR）激动剂诱导，发挥免疫调节功能）、M2c（失活型，由IL-10/TGF-β诱导，参与组织重塑）和M2d（肿瘤相关型，由生长因子激活，具有免疫抑制特性）。

2.3 M1/M2巨噬细胞极化平衡与RA的关系

M1和M2极化之间的失衡是驱动RA关节炎症和骨破坏的核心机制。研究发现，在活动性RA患者中，滑膜和外周血中的M1巨噬细胞显著增加，而在缓解期，M2巨噬细胞的比例上升。体内研究表明，在RA滑膜微环境中，大量细胞因子、趋化因子、生长因子和其他关键分子形成正反馈环，促进M1极化同时抑制M2功能，驱动慢性炎症和血管翳形成。临床研究证据表明，RA患者滑膜组织中M1标志物（CD86、iNOS、TNF-α）表达升高，M2标志物（CD163、IL-10）表达降低，且M1丰度与疾病活动评分28（DAS28）和骨侵蚀严重程度呈正相关。显然，M1巨噬细胞通过激活滑膜成纤维细胞和促进基质金属蛋白酶（MMPs）的释放，直接导致软骨破坏。

研究证明，中药方剂乌头汤的主要植物代谢物（乌头碱、黄芪甲苷IV、麻黄碱、芍药苷和甘草酸）可联合作用调节NF-κB/过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通路，重新平衡M1/M2极化，改善RA滑膜炎症。增强M2巨噬细胞极化可抑制炎症反应并减轻关节损伤。JAK抑制剂（如托法替布）通过抑制M1相关的IFN-γ-信号转导和转录激活因子1（STAT1）信号同时保留M2相关的IL-4-STAT6通路来重塑巨噬细胞平衡，从而显著改善RA症状。因此，促进从M1向M2表型的转变已成为RA的一种新型治疗策略，具有重要的临床潜力。

3 靶向M1/M2巨噬细胞极化的植物代谢物治疗RA

近年来，大量研究表明植物代谢物通过调节巨噬细胞极化在多种疾病中展现出相当大的治疗潜力。本部分基于系统综述的方法，总结了涉及核因子-κB（NF-κB）、Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Toll样受体（TLRs）、NLRP3炎症小体、Nrf2/HO-1、PPARγ、AMP活化蛋白激酶（AMPK）、STAT6等关键信号通路，以及代谢重编程和表观遗传修饰的调控机制。

3.1 抑制关键促炎通路以减少M1极化

3.1.1 核因子-κB（NF-κB）信号通路

NF-κB是由Rel家族蛋白（如p65和p50）组成的转录因子。在RA中，该通路的激活促进TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的表达，强烈诱导M1极化，加剧滑膜炎症和关节破坏。

雷公藤甲素源自植物雷公藤，不仅能抑制NF-κB与DNA的结合，还能协同抑制MAPK和STAT1通路，从而减少促炎细胞因子分泌，阻断M1极化，发挥抗炎、抗增殖和免疫抑制作用。临床观察表明，源自此类代谢物的制剂（如雷公藤多苷片）或可缓解RA患者症状。蓝萼乙素（Gla B）是一种从蓝萼香茶菜中提取的倍半萜，实验证明其通过直接靶向p65抑制NF-κB信号。安石榴苷源自石榴，在胶原诱导性关节炎（CIA）模型中显示可抑制NF-κB通路受体激活剂，减轻M1巨噬细胞极化和细胞焦亡。

3.1.2 Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路

JAK-STAT信号通路是细胞因子信号转导的主要途径。在RA中，该通路的异常激活导致TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子水平升高，加剧滑膜炎症和骨破坏。STAT1和STAT3的磷酸化促进M1巨噬细胞极化。

白藜芦醇是一种天然多酚，通过下调JAK1-STAT1/STAT3通路和去乙酰化NF-κB p65来抑制M1极化。千金子素乙（JB）源自大戟属植物，通过抑制JAK2/STAT3信号通路有效拮抗M1极化。苏木酮A（SA）是罗望子的活性植物代谢物，可下调JAK2、STAT3、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）和p65的磷酸化水平，抑制M1极化的同时促进M2极化。

3.1.3 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路

MAPK信号通路是关键细胞内信号转导级联之一。研究表明，MAPK通路的异常激活可增强M1相关基因（如iNOS和环氧合酶-2（COX-2））的表达，导致滑膜细胞异常增殖和MMP介导的关节结构损伤。

穿心莲内酯（AD）是穿心莲的主要植物代谢物，可抑制NF-κB和MAPK信号。姜黄素源自姜黄根茎，可抑制TLR4/NF-κB、MAPK和NLRP3炎症小体，同时激活Nrf2诱导M2表型极化。氧化前胡素水合物（OXH）是一种天然香豆素，可抑制NF-κB/MAPK通路。

3.1.4 Toll样受体（TLRs）信号通路

TLRs是一种模式识别受体，通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）触发NF-κB和MAPK等下游信号通路。在RA患者中，滑膜组织TLR表达显著上调，特别是TLR2、TLR3、TLR4和TLR7。

人参皂苷Rb1是人参的主要活性植物代谢物，通过TLR4-髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）-NF-κB/MAPK通路减少炎症细胞因子的释放。千金子二萜L2（EFL2）源自大戟属种子，在动物研究中显示可特异性靶向TLR7信号通路。

3.1.5 NLRP3炎症小体信号通路

NLRP3炎症小体是一个关键的多蛋白复合物，通过感知细胞内外的多种危险信号激活下游半胱天冬酶-1（caspase-1），进而促进促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和释放。

黄芩苷是一种源自黄芩的黄酮类化合物，可逆转TLR-2-NF-κB介导的NLRP3炎症小体通路激活。马钱子苷源自山茱萸，临床前研究表明其可阻断NF-κB信号，减弱NLRP3炎症小体激活。

3.2 激活核心抗炎/抗氧化通路以促进M2极化

3.2.1 Nrf2/HO-1信号通路

Nrf2是抗氧化反应的核心转录因子。在RA中，氧化应激水平显著升高。Nrf2的激活可上调HO-1，减少ROS，抑制炎症介质释放，并减轻关节损伤。此外，Nrf2/HO-1通路激活可减少氧化应激，抑制M1巨噬细胞极化，并促进M2极化。

积雪草酸（AA）是积雪草的主要活性代谢物，通过激活Nrf2/HO-1/NF-κB信号通路抑制RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的增殖。青藤碱（SIN）源自青风藤，在动物实验中显示可激活Nrf2/HO-1信号通路并抑制NF-κB信号。木兰花碱（MAG）是山茱萸的主要植物代谢物，部分通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号轴并激活Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）-Nrf2/HO-1通路发挥作用。

3.2.2 PPARγ信号通路

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是参与脂质代谢和炎症调节的关键核受体。在RA患者滑膜组织中，PPARγ表达降低与促炎状态密切相关。

黄芪甲苷IV（AS-IV）是一种源自黄芪的天然皂苷，可激活PPARγ通路以增强脂肪酸氧化，诱导M2巨噬细胞极化。补骨脂二氢黄酮（BVC）是一种分离自补骨脂的天然植物代谢物，通过PPARγ/PI3K/AKT信号通路发挥作用。

3.2.3 AMPK信号通路

AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号是能量代谢的关键调节器。在RA中，AMPK激活可抑制RA-FLS的异常增殖和迁移，并减少TNF-α和IL-6等炎症介质的释放。此外，AMPK激活可抑制糖酵解，促进脂肪酸氧化，并通过抑制雷帕霉素机制靶标（mTOR）诱导M2极化。

小檗碱是一种源自黄连根茎的抗炎生物碱，通过激活AMPK，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1），促进线粒体氧化磷酸化。柚皮素是一种存在于多种植物中的天然黄酮类化合物，通过激活AMPK/UNC-51 like自噬激活 kinase 1（ULK1）通路减轻关节炎症。

3.2.4 STAT6信号通路

STAT6是STAT家族中的重要信号分子，主要由IL-4和IL-13等细胞因子激活。证据表明，IL-4/IL-13/STAT6通路有助于M2巨噬细胞极化。

木犀草素是一种天然黄酮类化合物，通过上调磷酸化STAT6（p-STAT6）和下调磷酸化STAT3（p-STAT3）促进M1向M2巨噬细胞的转变。软木花椒素（SBR）提取自白花丹，动物实验发现其可抑制JAK1/STAT3同时促进JAK1/STAT6磷酸化。

3.3 调节代谢重编程

代谢重编程描述了特定条件下细胞代谢途径的改变。在RA中，这种现象尤为明显。代谢方面，M1巨噬细胞主要依赖糖酵解。相反，M2巨噬细胞更依赖于线粒体脂肪酸氧化和氧化磷酸化。

青蒿琥酯（ARS）是一种有效的抗氧化剂，通过 destabilizing 缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），下调关键糖酵解酶，抑制糖酵解，从而发挥抗关节炎作用。研究发现，丹参酮IIA通过使琥珀酸脱氢酶（SDH）失活，减少HIF-1α激活，并通过抑制糖酵解维持去乙酰化酶Sirt2的活性。

3.4 调节表观遗传修饰

表观遗传修饰是指不改变DNA序列、通过化学修饰调控基因表达的机制，包括DNA甲基化、RNA甲基化、非编码RNA功能和组蛋白修饰。

研究表明，表观遗传修饰在巨噬细胞从M1极化为M2的过程中动态地重塑染色质结构，从而控制炎症和组织修复相关基因的激活或抑制。植物代谢物可通过靶向表观遗传修饰的关键节点来重塑巨噬细胞极化。实验证明，乌头碱可抑制NF-κB和核因子 of activated T-cells cytoplasmic 1（NFATc1）激活，并影响巨噬细胞极化过程中的表观遗传重编程。

4 讨论

本综述系统总结了M1/M2巨噬细胞在RA发生发展中的关键作用，以及利用植物代谢物靶向巨噬细胞极化的治疗价值和意义。同时，我们系统总结了植物代谢物通过调节巨噬细胞极化治疗RA的机制，涵盖了主要信号通路、代谢重编程和表观遗传修饰。现有研究表明，这些植物代谢物具有多靶点和整体调节优势；例如，雷公藤甲素和雷公藤红素通过协同抑制多个促炎通路和激活抗炎通路来恢复M1/M2平衡。

值得注意的是，尽管姜黄素和白藜芦醇等在体外研究中显示可通过抑制巨噬细胞极化改善RA症状，但它们被归类为泛分析干扰化合物（PAINS），可能通过非特异性机制在体外产生假阳性结果。此外，大多数研究未提供细胞活力数据以证明最低有效浓度并确认这些化合物在该浓度下无毒。因此，这些发现需要在原代细胞或体内模型中进一步验证。总之，当前研究存在若干局限性。首先，大多数证据来自细胞和动物实验，缺乏临床数据，特别是药代动力学和人体疗效信息。其次，植物代谢物口服生物利用度差和体内代谢不稳定限制了临床转化，需要使用纳米颗粒或脂质体等新型递送系统来提高成药性。第三，不同通路（如NF-κB和NLRP3，JAK-STAT和AMPK）之间的协同或拮抗关系尚不清楚，使得精确的“通路网络”调控变得困难。最后，关于植物代谢物对巨噬细胞代谢和表观遗传调控的研究仍处于起步阶段，机制深度有限。

5 结论与挑战

植物代谢物通过多靶点调节巨噬细胞极化在RA中展现出广阔的治疗前景，抑制M1促炎极化同时增强M2抗炎和修复极化。其效应涉及信号通路、代谢重编程和表观遗传调控等多个层面。尽管有丰富的临床前证据支持使用植物代谢物通过多靶点调控巨噬细胞极化来缓解RA，但该领域面临若干挑战：大多数研究局限于体外和动物模型，缺乏临床随机对照试验（RCT）验证其有效性和安全性；药代动力学复杂性和低生物利用度制约了临床转化；研究主要关注短期结果，缺乏长期安全性和不良反应的数据；RA异质性导致患者反应各异，凸显了生物标志物指导的精准治疗的必要性；此外，虽然多靶点机制具有优势，但当前研究主要强调转录因子调控（如NF-κB、STAT）和下游炎症抑制，缺乏对“代谢-表观遗传-免疫”网络的全面整合。

为促进临床转化，未来策略应包括：标准化提取、质量控制和制剂工艺，并进行严格的临床试验以验证活性植物代谢物的有效性和安全性；采用类器官和器官芯片等新型平台，以更好地模拟人体微环境并提高临床前预测性；进行生物标志物指导的精准医学研究以选择最佳患者人群；通过系统生物学和计算建模整合多靶点数据集，破译通路交叉对话和网络调控；开发创新递送系统以提高生物利用度和靶向性；应用表观遗传学和代谢组学等先进技术揭示上游调控机制；研究植物代谢物与常规西药的联合疗法以实现协同效应。通过跨学科合作和持续研究，植物代谢物有望为RA提供新的治疗策略并推动中医药现代化。