综述：绞股蓝皂苷，一种前景广阔的植物化学三萜类化合物：其药理活性和机制的研究进展

《Frontiers in Pharmacology》：Gypenosides, a promising phytochemical triterpenoid: research progress on its pharmacological activity and mechanism

本综述系统阐述了绞股蓝皂苷(Gyps)作为绞股蓝主要活性成分的多重药理活性与作用机制。文章重点总结了其在抗氧化(Nrf2/HO-1通路)、降血糖(PPARγ/Akt/GLUT4通路)、调脂、抗炎(NF-κB通路)、抗肿瘤、肝脏保护(AMPK/TLR4通路)及神经保护等方面的最新研究进展，同时分析了其药代动力学（低口服生物利用度）和毒理学特性，并指出了标准化提取和临床转化面临的挑战，为Gyps的深度开发提供了科学依据。

　　

绞股蓝皂苷：源自绞股蓝的多面手

绞股蓝皂苷是从传统中药绞股蓝中提取的一类达玛烷型三萜皂苷，已被鉴定为具有多种强大药理活性的前景广阔的天热化合物。在过去的二十年里，越来越多的证据表明，Gyps在调节代谢稳态、减少氧化应激和炎症、保护心血管和肝脏系统以及展示抗癌潜力方面至关重要。

绞股蓝的生物学特性

绞股蓝为葫芦科草质藤本植物，其叶片通常由5-7枚小叶组成。该植物含有多种生物活性代谢物，包括皂苷、多糖和黄酮类化合物。其中，皂苷是研究最广泛的代谢物，Gyps是其主要的活性成分，以其葫芦烷型三萜骨架为化学特征进行分类。其基本结构是C-20β-H和C-21-CH₃的葫芦烷核心，经过C-20羟基化和C-3糖基化产生各种皂苷。例如，绞股蓝皂苷XVII是绞股蓝中最常见的活性代谢物，其抗氧化活性与其骨架结构密切相关。绞股蓝皂苷III、IV、VIII和XII分别与人参皂苷Rb1、Rb3、Rd和F2具有结构相似性，这种显著的化学相似性表明可能具有类似的药理作用。

绞股蓝皂苷的抗氧化活性

氧化应激是许多疾病的共同病理基础。研究表明，Gyps具有显著的抗氧化能力。其主要活性成分之一绞股蓝皂苷XLIX可通过抑制活性氧水平，同时增强过氧化氢酶、谷胱甘肽和总抗氧化能力来减轻氧化损伤。绞股蓝皂苷XVII则通过降低血液中丙二醛水平，增强超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等抗氧化酶的活性来提供保护作用。

在细胞层面，Gyps对氧化应激相关的眼细胞保护作用尤为突出。它能显著降低过氧化氢在眶成纤维细胞中诱导的氧化应激，这种作用与凋亡相关mRNA表达的减少、自噬激活蛋白的降低，以及Nrf2/ERK/HO-1通路蛋白和SOD的增加有关。Gyps还能通过激活Nrf2通路保护人类视网膜色素上皮细胞免受氧化损伤。其作用机制包括通过上调Nrf2/ARE和HO-1的表达来增强抗氧化能力，通过下调诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2来抑制炎症，并通过内源性线粒体途径减少凋亡，从而保护视网膜神经节细胞免受过氧化氢诱导的损伤。此外，Gyps还能通过下调NADPH氧化酶4并涉及NOX/BMP/Smad信号通路，保护成骨细胞免受过氧化氢诱导的氧化损伤。

绞股蓝皂苷的降血糖活性

糖尿病是一种全球流行的慢性疾病。研究表明，绞股蓝皂苷LXXV作为一种天热的过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂，在db/db小鼠模型中显示出多效性抗糖尿病作用。它能通过时间和剂量依赖的方式显著降低空腹血糖，同时增强葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和脂质代谢。机制研究表明，绞股蓝皂苷LXXV激活PPARγ/Akt/葡萄糖转运蛋白4信号通路，从而增强脑葡萄糖摄取。这一作用在改善血糖控制的同时，还能逆转认知障碍。

在胰腺病理方面，绞股蓝皂苷A通过抑制miR-150-3p表达、增加胰岛素产生和抑制β细胞凋亡，改善高脂饮食诱导的β细胞功能障碍。Gyps还能通过抑制活性氧介导的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性体激活来减缓糖尿病心肌病的进展。

绞股蓝皂苷的调脂活性

血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素。绞股蓝皂苷XIII能有效抑制肝细胞脂肪生成，并通过阻断脂肪酸吸收、加速甘油三酯分解和减少肝脏脂质积聚来显著改善肝脏脂质代谢。绞股蓝皂苷LVI在胆固醇稳态调节方面显示出优势，可能作为他汀类药物治疗高胆固醇血症的辅助疗法。热处理的Gyps激活固醇调节元件结合蛋白/乙酰辅酶A羧化酶/过氧化物酶体增殖物激活受体/肝X受体α信号轴，降低高脂血症小鼠的血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，并减少肝脏脂质积聚。在肥胖模型中，Gyps能减轻体重并上调肝脏PPARα/γ的表达。机制上，Gyps通过促进胆固醇向胆汁酸转化和降低胆酸/鹅去氧胆酸比率来改善高脂饮食诱导的血脂异常。

绞股蓝皂苷的抗肿瘤活性

Gyps及其生物活性单体在多种癌症类型中显示出显著的抗肿瘤活性。在肺癌中，绞股蓝皂苷L和LI都能有效抑制A549细胞增殖，但机制不同：绞股蓝皂苷L主要诱导G0/G1期阻滞，而绞股蓝皂苷LI引发G2/M期阻滞。在乳腺癌模型中，绞股蓝皂苷LI通过上调Bax和下调聚ADP核糖聚合酶1/B细胞淋巴瘤-2来促进细胞凋亡。绞股蓝皂苷I则通过抑制蛋白激酶B/糖原合酶激酶3β/β-连环蛋白信号通路来抑制增殖。

在肾癌中，绞股蓝皂苷L和LI对细胞活力有抑制作用，其中Gyps通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路触发细胞凋亡。实验表明，绞股蓝皂苷L通过引起细胞衰老来抑制肝细胞癌和食管癌细胞的增殖，同时增强了顺铂和5-氟尿嘧啶的抗肿瘤功效。

绞股蓝皂苷的抗炎活性

炎症是一种复杂的病理生理反应。体外研究证实，富含绞股蓝皂苷XLVI和L的Gyps提取物可不同程度地抑制促炎细胞因子的分泌。此外，Gyps能显著下调促炎介质（白介素6、白介素1β、环氧合酶2、肿瘤坏死因子α）的mRNA表达，降低白介素6和肿瘤坏死因子α的蛋白水平，并抑制一氧化氮的产生，从而介导抗炎作用。值得注意的是，绞股蓝皂苷XVII诱导巨噬细胞向M2表型极化，并有效抑制THP-1巨噬细胞来源的泡沫细胞中的炎症反应。

在慢性不可预见轻度应激条件下，Gyps治疗可减少小鼠的抑郁行为和海马促炎细胞因子。Gyps还能显著抑制脂多糖诱导的神经炎症和焦虑模型中的促炎介质，显示出治疗神经炎症相关焦虑行为的潜力。口服Gyps可通过可能调节信号转导子和转录激活子3/缺氧诱导因子1α和Toll样受体4/核因子κB/缺氧诱导因子1α通路，预防急性肺损伤模型中过度的肿瘤坏死因子α/白介素1β产生并减轻病理损伤。

绞股蓝皂苷的肝脏保护活性

非酒精性脂肪性肝病是全球最普遍的肝脏疾病之一。Gyps通过多靶点机制调节非酒精性脂肪性肝病的病理进程。在非酒精性脂肪性肝炎中，它们能显著减少肝脏甘油三酯和游离脂肪酸积聚，同时改善血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶的活性。绞股蓝皂苷LXXV specifically减轻蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的肝损伤、脂质沉积和巨噬细胞活化。

针对单纯性脂肪变性，Gyps调节肠道微生物群组成，抑制脂多糖/Toll样受体4介导的炎症级联反应，并通过抑制脂肪酸/胆固醇合成同时促进β-氧化来双重调节脂质代谢。特别是在进展至代谢相关脂肪性肝病的过程中，Gyps激活AMP活化蛋白激酶通路以抑制Toll样受体4/核因子κB信号，同时改善胰岛素抵抗、血脂异常和肠道屏障完整性。在纤维化阶段，Gyps减少四氯化碳诱导的胶原沉积和羟脯氨酸含量，其中绞股蓝皂苷XLVI在急/慢性肝损伤模型中显示出抗纤维化功效。

绞股蓝皂苷的神经保护作用

神经退行性疾病是以神经变性和神经功能障碍为特征的慢性进行性疾病。研究表明，Gyps通过抑制实验性视神经炎和神经退行性模型中的脱髓鞘和轴突变性来保护视觉功能。新发现的达玛烷皂苷，包括三种新结构代谢物以及绞股蓝皂苷LVII，对过氧化氢诱导的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞氧化损伤显示出保护活性。机制上，绞股蓝乙醇提取物通过调节细胞外信号调节激酶1/2-B细胞淋巴瘤-2相关死亡启动子Ser¹¹²-c-Jun N末端激酶1/2轴，抑制A53T转基因小鼠中α-突触核蛋白诱导的多巴胺能神经元死亡。在MPTP诱导的帕金森病模型中，Gyps改善记忆缺陷，同时恢复黑质/纹状体中的酪氨酸羟化酶阳性细胞和多巴胺水平，并重新激活海马细胞外信号调节激酶1/2-cAMP应答元件结合蛋白磷酸化。

绞股蓝皂苷的药代动力学

Gyps在口服给药方面面临重大挑战，主要源于吸收差和生物利用度低，这归因于其高分子量、极性强和脂溶性差。研究表明，总Gyps的口服生物利用度约为1.2%。一个显著的吸收途径涉及肠道微生物群介导的代谢，它将Gyps转化为苷元形式，这些苷元极性降低、脂溶性增强，有利于跨肠膜吸收。肝脏是Gyps代谢和分布的重要场所。脱糖基化是绞股蓝皂苷LVI的主要代谢途径，与肠道吸收减少相关。静脉注射后，绞股蓝皂苷XVII表现出快速消除，半衰期不足2小时。而口服给药则吸收迅速，达峰时间为0.19小时，但其口服生物利用度低，仅为1.87%。

为了改善Gyps的递送，研究人员开发了各种纳米药物递送系统。例如，将绞股蓝皂苷A封装在mPEG-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒中，实现了84.4%的包封率和4.02%的药物负载，具有延长的释放动力学和相较于游离绞股蓝皂苷A增强的生物利用度。

绞股蓝皂苷的毒理学

目前的证据表明，Gyps的人体安全性数据仅限于提取物制剂。一项研究中，大鼠通过口服灌胃接受240 mg/kg的绞股蓝水提物30天，未观察到毒性或死亡。在一项类似研究中，每天给予5000 mg/kg标准化提取物90天未显示可观察到的毒性。这些发现证实了Gyps即使在较高剂量下也是安全的。长期研究表明，Wistar大鼠每天服用750 mg/kg绞股蓝水提物6个月后，未出现毒性或死亡。在500 mg/kg/天的剂量下，为期相同的时间内，体重、血液学参数、肝肾功能或尿液分析结果均未观察到显著变化。主要器官的组织病理学检查未发现病变，这支持了长期使用的安全性。在随机对照试验中，Gyps的不良事件发生率显著低于常规降脂药物，连续使用Gyps超过8周未观察到严重不良反应。Gyps在推荐剂量下显示出良好的安全性特征。

结论与展望

Gyps作为绞股蓝的主要生物活性代谢物，因其多样的药理作用而引起了广泛关注。尽管大量临床前研究验证了其治疗潜力，但三个主要障碍阻碍了其临床转化。首先，大多数皂苷单体口服生物利用度低，且其在体内的活性状态不明确，这归因于膜渗透性差和复杂的代谢过程。其次是缺乏明确的提取工艺，导致代谢物组成不规律；第三，植物来源和加工方法的差异导致活性化合物含量的波动。未来的研究应集中于开发新的递送策略以提高生物利用度，建立标准化的质量控制措施，并系统比较不同来源皂苷的组成特征，这将为实现Gyps的临床转化及其作为先导化合物或辅助药物的发展奠定基础。