综述：重编程非小细胞肺癌中的免疫抑制：Tregs与Th17细胞的作用与可塑性

《Frontiers in Immunology》：Rewiring immune suppression in NSCLC: Roles and plasticity of Tregs and Th17 cells

本综述系统探讨了非小细胞肺癌（NSCLC）中调节性T细胞（Tregs）与辅助性T细胞17（Th17）的平衡机制。重点解析了二者通过细胞因子（TGF-β、IL-6、IL-1β）介导的可塑性转化及其对肿瘤免疫微环境的影响，并展望了靶向Tregs（如PD-1、CTLA-4）及调控Th17/Treg轴（如代谢重编程）的免疫治疗新策略。

　　

1 引言

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，其肿瘤免疫微环境存在显著失调。调节性T细胞（Tregs）和辅助性T细胞17（Th17）在此过程中扮演着关键且相互拮抗的角色。Tregs通过免疫抑制、促进血管生成及参与免疫检查点信号等方式驱动肿瘤进展；而Th17细胞则表现出双重功能，其作用取决于肿瘤微环境的具体条件，既可增强抗肿瘤免疫，也可能促进恶性进展。尤为重要的是，在TGF-β、IL-6、IL-1β等细胞因子的调控下，Tregs与Th17细胞之间存在动态的可塑性转化，这种转化深刻影响着NSCLC的免疫结局。理解Th17/Treg轴的平衡机制，对于开发有效的免疫治疗策略、恢复NSCLC患者的抗肿瘤免疫力至关重要。

2 调节性T细胞（Tregs）概述

2.1 Treg谱系的历史鉴定

Tregs的里程碑发现可追溯至1995年，Sakaguchi及其同事证实，清除小鼠体内的CD4⁺CD25⁺ T细胞会引发全身性自身免疫，而过继转移这些细胞则能起到保护作用，从而确立了其免疫调节功能。虽然CD25是其表面标志物，但并非特有。转录因子FOXP3被确认为Treg身份决定性的分子标志和主调控因子。FOXP3的表达受多层面调控，包括COX-2/PGE2信号轴、TCR刺激与CD28共信号通过c-Rel诱导的染色质重构，以及STAT5信号通路，这些机制共同定义了Treg的发育范式。

2.2 Treg群体的功能异质性

Tregs在维持免疫耐受和防止异常炎症（包括肿瘤发生）中起核心作用。它们介导广泛的免疫抑制，其功能受损与自身免疫病相关。除CD25外，Tregs还表达CTLA-4、GITR、LAG-3等抑制性受体以及膜结合型TGF-β。根据CD45RA表达可进一步分为 na?ve (CD45RA⁺) 和抗原经验 (CD45RA^-) 亚群。诱导型Tregs（iTregs）在肿瘤微环境等特定细胞因子条件下由常规CD4⁺ T细胞外周诱导产生。此外，其他具有调节功能的淋巴细胞包括不表达FOXP3但分泌IL-10和TGF-β的Tr1细胞、某些CD8⁺ T细胞（如CD8⁺CD28^-、CD8⁺FOXP3⁺）以及双阴性T细胞等。

2.3 Treg细胞的免疫抑制功能

Tregs通过多种机制介导免疫抑制。主要包括分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子；高表达IL-2受体（CD25）以竞争性消耗IL-2，限制效应T细胞增殖；表达颗粒酶A（GZ-A）和穿孔素，诱导抗原呈递细胞（APCs）凋亡；以及通过细胞表面分子如CTLA-4、GITR、PD-1、LAG-3、CD39等传递抑制信号。CD39可通过核苷酸代谢产生免疫抑制性腺苷。Tregs还能通过IDO依赖的色氨酸降解进行代谢干扰，并抑制NK细胞的细胞毒性。这些机制共同作用，在空间竞争、抑制树突状细胞成熟等方面实现多层面的免疫调控。

3 Th17与Treg细胞的特性

Th17细胞是不同于Th1和Th2的独特CD4⁺ T辅助细胞亚群，其分化和功能稳定性由转录因子RORγt和STAT3主导。Th17的极化高度依赖细胞因子环境：IL-6和TGF-β协同促进其分化，TGF-β的浓度至关重要，低浓度利于RORγt表达和Th17分化，而高浓度则抑制RORγt并诱导Foxp3，促进Treg发育。IL-21在TGF-β存在时可替代IL-6诱导RORγt。Th17细胞主要分泌IL-17发挥促炎作用，其在肿瘤生物学中的作用存在争议。

Tregs则是免疫耐受和抑制的关键介质。在NSCLC中，尽管只占CD4⁺ T细胞的少数，但Tregs通过抑制效应T细胞反应帮助肿瘤实现免疫逃逸。FOXP3是Treg身份和功能的核心决定因子，能转录抑制促炎基因。此外，Tregs通过分泌IL-10等细胞因子调节树突状细胞功能，促进其凋亡并下调CD80/CD86等共刺激分子，从而削弱T细胞活化。在NSCLC中，Tregs高表达PD-1、CTLA-4和CD39，这些分子参与免疫检查点介导的抑制和腺苷产生，进一步抑制效应细胞功能。

4 Th17和Treg细胞在NSCLC中的作用

NSCLC的免疫抑制性肿瘤微环境尤为突出，其特征是Tregs的高浸润、慢性炎症以及对免疫检查点阻断疗法的抵抗。因此，NSCLC是研究Th17/Treg轴功能可塑性和治疗意义的理想模型。

4.1 Th17细胞在NSCLC中的作用

Th17细胞在NSCLC中表现出功能二分性。一方面，其关键细胞因子IL-17水平的升高与多种恶性肿瘤中血管生成的增加相关，可能通过STAT信号通路上调VEGF、IL-6和IL-8来促进肿瘤生长。另一方面，肿瘤微环境中Th17浸润增加可能与中性粒细胞招募增多和IFN-γ分泌增强同时出现，暗示其具有增强抗肿瘤免疫反应的潜力。研究表明，NSCLC恶性胸腔积液中Th17细胞显著富集，且频率高预示患者预后更好。转录因子RORγt不仅调控Th17分化，还可能促进其向细胞毒性CD8⁺ T淋巴细胞转分化，并且RORγt驱动的IL-17产生可能抑制免疫检查点分子。Th17细胞的功能取向受上游细胞因子和肿瘤微环境背景的显著影响。IL-23和IL-1β是决定Th17致病性的关键因素：IL-23稳定Th17表型，促进IL-17A、IL-22、GM-CSF等促肿瘤介质表达，抑制IFN-γ产生；而IL-1β与IL-6和低剂量TGF-β协同，使Th17偏向促炎、促血管生成和促肿瘤的致病性谱系。相反，IL-12或IL-27暴露可将Th17细胞重定向为产生IFN-γ的抗肿瘤表型。

4.2 Tregs在NSCLC中的作用

4.2.1 Tregs在NSCLC发生与发展中的作用

在肿瘤发生早期，免疫系统通过先天和适应性免疫反应维持平衡以清除自发产生的肿瘤细胞。然而，当恶性细胞增殖超出免疫控制能力时，稳态被打破，导致免疫监视受损和功能缺陷，从而促进免疫逃逸。CD4⁺CD25⁺ Tregs被认为是NSCLC免疫抑制的关键介质。临床上，肺癌患者肿瘤组织和外周血中Treg频率均升高。肿瘤微环境通过分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子诱导初始T细胞转化为Tregs，并通过CCL22/CCR4等趋化因子信号招募Tregs。浸润的Tregs进而强化免疫抑制，形成加速免疫逃逸的正反馈环路。Tregs的积累还涉及CCL20/CCR6、CCR8、CXCR3等介导的招募、树突状细胞呈递抗原和TGF-β依赖性极化驱动的克隆扩增、支持其生存的代谢重编程（偏向糖酵解和脂质氧化），以及肿瘤来源的细胞外囊泡增强Treg增殖并赋予其抗凋亡能力。

4.2.2 Tregs在NSCLC侵袭与转移中的作用

Tregs水平升高与肺癌临床分期晚、分化差和转移潜能增强密切相关。肿瘤浸润Tregs的丰度是不良临床预后的独立预测因子。它们通过多种途径促进转移进程：Tregs通过抑制Th1细胞来源的TNF-α、IFN-γ、CXCL9-11等介质破坏抗血管生成信号；缺氧诱导VEGF产生，促进肿瘤血管化；基质区室中升高的COX-2/PGE2通路活性在增强Treg分化的同时也能增加转移潜能。功能上，Treg介导的免疫抑制表现为CD8⁺ T细胞细胞毒性活性受损，实验性清除Tregs可恢复效应分子（穿孔素、颗粒酶）和Th1细胞因子的表达。患者循环和肿瘤组织中TGF-β和IL-10水平升高反映了Treg介导的免疫抑制。患者血液中Foxp3⁺ Tregs增多，术后下降，提示其参与肿瘤发展。值得注意的是，Tregs高表达PD-1，这可能放大其免疫抑制活性并促进免疫逃逸。这些机制启示了靶向Treg的治疗策略，如新型抗CD25抗体（RG6292）、免疫检查点抑制剂与Treg靶向药物联合疗法，以及通过S-腺苷甲硫氨酸（SAM）等代谢重编程策略调节Treg可塑性。

4.3 Th17与Treg细胞在NSCLC发病机制中的动态相互作用

Th17与Treg群体之间的功能可塑性是NSCLC中的关键免疫调节机制。在主要由肿瘤相关巨噬细胞和基质细胞分泌的IL-1β、IL-6以及肿瘤微环境来源的亚优化浓度TGF-β驱动下，Tregs可发生向Th17的表型重编程，表现为Foxp3抑制和调节功能受损。这种表型转换涉及Tregs获得类Th17特性，包括ROR-γt上调、Foxp3丢失和获得分泌IL-17的能力。microRNA（如miR-34a）等转录后调控也参与调节这种可塑性。临床上，NSCLC患者外周血中这两个亚群常同时升高，Th17/Treg比值比绝对细胞计数更具信息价值，其变化与治疗反应相关，并呈阶段依赖性进展，与肿瘤负荷正相关。早期NSCLC（低TGF-β、高IL-6）利于Th17极化，而晚期（富含TGF-β）则促进Foxp3表达和Treg占主导。关键在于，Th17细胞的免疫学影响并非由其绝对数量单独决定，而是取决于其与Treg细胞的动态平衡，这一相互作用决定了NSCLC中免疫反应是倾向于抑制还是促进肿瘤。

5 结论

Tregs与Th17细胞之间复杂的相互作用是NSCLC免疫调节的核心轴。Tregs通过多种机制抑制抗肿瘤免疫，促进免疫逃逸、血管生成和转移。Th17细胞则根据微环境表现出双重功能。二者在TGF-β、IL-6、IL-1β等因子介导下的动态平衡和可塑性转化， critically 塑造了NSCLC的免疫景观。靶向Th17/Treg轴为恢复免疫监视和改善治疗反应提供了有前景的策略。未来研究应致力于优化Treg选择性清除、免疫检查点抑制以及代谢或表观遗传干预等联合疗法，并寻找如Th17/Treg比值等预测性生物标志物，以指导个体化治疗。深入理解Tregs与Th17细胞的功能可塑性，对于克服NSCLC的免疫抑制、增强持久治疗反应至关重要。