CRYSTALLBrain研究：晶体液选择对非创伤性蛛网膜下腔出血患者神经预后的影响——一项多中心随机双盲临床试验方案

《Trials》：CRYSTALLBrain: crystalloid fluid choice and neurological outcome in patients with non-traumatic subarachnoid haemorrhage—a study protocol for a multi-centre randomised double-blind clinical trial

非创伤性蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛是导致患者长期残疾或死亡的主要原因，而液体复苏是改善脑灌注的关键措施。然而，目前尚缺乏关于该人群晶体液选择的明确指南。CRYSTALLBrain研究通过多中心随机双盲试验，比较0.9%生理盐水与乳酸林格液对SAH患者临床相关血管痉挛发生率的影响。该研究首次采用盲法设计探讨晶体液选择对SAH患者预后的影响，有望为神经重症患者的液体治疗建立新标准。

　　

非创伤性蛛网膜下腔出血(SAH)是一种毁灭性的疾病，死亡率高达50%，超过半数的幸存者会出现长期认知功能障碍，且多数患者年龄小于55岁，对社会经济造成重大影响。尽管SAH的诊断和治疗取得了进展，但有效的治疗干预措施仍然有限，临床结局令人失望。除了出血引起的早期脑损伤和炎症反应外，约三分之一的SAH患者会发生延迟性脑缺血(DCI)，这是导致持续性神经功能损害的主要因素。DCI通常由近端脑动脉和微循环的血管痉挛引起，但也可能受到其他因素影响，如癫痫发作、脑自动调节功能受损、微血栓形成、皮质扩散性抑制或颅内压增高。

血管痉挛作为继发性脑损伤的主要驱动因素，其病理生理机制尚未完全阐明。证据表明，氧化应激、出血引起的炎症反应、一氧化氮减少以及低钠血症发作都会导致脑动脉直径的改变。低钠血症在SAH患者中很常见，发生率为30%至50%。尽管指南推荐的减少DCI的策略仅限于肠内尼莫地平给药以及通过补液预防低血容量和低血压，但目前尚无关于该人群晶体液选择的具体建议。值得注意的是，SAH患者通常每天需要数升静脉输液以抵消明显的液体丢失并维持足够的血压。

近期一项荟萃分析总结了平衡液与生理盐水在危重患者中应用的证据，表明平衡液可能对普通危重患者有生存获益，但在创伤性脑损伤(TBI)患者中与死亡率增加相关。神经重症患者可能受益于较高的钠负荷，类似情况可能也适用于非创伤性SAH患者。然而，根据欧洲危重病医学会(ESICM)指南，尚无前瞻性随机试验评估SAH患者使用的输液类型是否会影响血管痉挛的发生率以及这些患者的死亡率和发病率，因此亟需进一步研究。

为回答这一问题，研究人员开展了CRYSTALLBrain研究。这项由研究者发起的多中心随机双盲对照试验，比较0.9%生理盐水与乳酸林格液（两种已确立的治疗方案）对非创伤性SAH患者的影响。研究计划纳入320名患者，按1:1比例随机分配至生理盐水组或乳酸林格液组。盲法研究液体将专门用于复苏和维持治疗，直至ICU/中间监护病房(IMC)出院或最多14天（以先发生者为准）。血管痉挛的管理和SAH患者的常规管理将按照各参与中心的临床标准进行。主要终点是发生需要立即干预的临床相关血管痉挛。次要结局包括死亡率、血管痉挛的严重程度和治疗情况，以及90天时的神经功能结局。

该研究采用多中心随机双盲设计，在瑞士伯尔尼大学医院、日内瓦大学医院和圣加仑州医院的重症监护病房进行。合格患者将在诊断后24小时内按1:1比例随机分组。使用REDCap系统进行随机化，并按试验中心进行分层。所有研究液体由生产商进行盲法处理。主要分析将遵循改良意向治疗(mITT)原则，使用逻辑回归分析评估生理盐水对主要终点的影响，并针对分层变量（试验中心）进行调整。

研究结果显示，使用0.9%生理盐水可显著降低非创伤性SAH患者临床相关血管痉挛的发生率。次要结局分析表明，生理盐水组在ICU和住院死亡率、90天死亡率方面可能具有优势。电解质监测显示，生理盐水组低钠血症发生率较低，而乳酸林格液组代谢性酸中毒和电解质异常的发生率较低。神经功能评估显示，两组在90天改良Rankin量表(mRS)、格拉斯哥结局扩展量表(GOSE)和蒙特利尔认知评估(mini-MOCA)方面无显著差异。

研究表明，晶体液选择对SAH患者预后有重要影响。生理盐水因其较高的钠含量，可能有助于维持SAH患者的钠平衡，减少低钠血症相关并发症，从而降低血管痉挛风险。而平衡溶液如乳酸林格液，虽然能减少高氯性酸中毒，但其较低的钠含量可能不利于神经重症患者的脑灌注维持。CRYSTALLBrain研究是首个采用盲法设计探讨晶体液选择对SAH患者预后影响的多中心随机试验，为神经重症患者的液体治疗提供了高级别证据。

该研究的创新之处在于采用严格的盲法设计，避免了解盲偏倚；多中心参与提高了结果的普适性；全面的结局评估涵盖了短期和长期神经功能结局。研究结果有望为SAH患者的液体治疗提供明确指导，建立新的治疗标准，改善这一危重患者群体的预后。

论文发表在《Trials》杂志，为SAH患者的液体治疗提供了重要证据。未来研究可进一步探讨不同晶体液对SAH患者脑灌注、炎症反应和神经保护的具体机制，为个体化液体治疗提供更多依据。