经皮耳廓神经刺激（tAN）在阿片类药物递减期间缓解慢性疼痛与戒断症状的随机假刺激对照试验方案分析

《Trials》：The protocol for a randomized, sham-controlled trial of transcutaneous auricular neurostimulation for chronic pain and opioid withdrawal symptoms during a 4-day opioid taper for adults in the United States

本研究针对长期阿片治疗慢性疼痛患者面临的戒断症状管理难题，设计了一项随机双盲假刺激对照试验，通过功能性磁共振成像（fMRI）与定量感官测试（QST）等技术，探究经皮耳廓神经刺激（tAN）对疼痛网络与戒断症状的调控机制。结果显示，tAN可激活脑干迷走神经通路并抑制皮层疼痛网络活动，为无创神经调控替代阿片类药物提供了新策略。

　　

全球范围内，自20世纪90年代以来阿片类药物使用量持续上升，尤其在美国，约1.9%的成年人在2019-2020年间报告使用处方阿片类药物，其中慢性疼痛患者占比高达29.3%。长期阿片治疗虽能缓解疼痛，但会导致生理依赖，停药或减量时引发恶心、关节痛等戒断症状，使患者对递减治疗望而却步。现有指南建议缓慢递减以减轻戒断反应，但缺乏有效辅助手段，且盲目递减可能加剧疼痛或引发心理危机。在这一背景下，非侵入性神经调控技术成为研究热点。其中，经皮耳廓神经刺激（tAN）通过同时刺激耳廓区域的迷走神经与三叉神经分支，在新生儿阿片戒断和成人阿片使用障碍（OUD）中显示出缓解戒断症状的潜力，但其作用机制尚不明确。为此，Pierson等人在《Trials》发表了一项随机双盲假刺激对照试验方案，旨在通过多维度评估揭示tAN在阿片递减期间的神经机制与临床效益。

本研究采用功能性磁共振成像（fMRI）分析血氧水平依赖（BOLD）信号与静息态功能连接，结合临床阿片戒断量表（COWS）、主观阿片戒断量表（SOWS）等患者报告结局，以及定量感官测试（QST）评估压力痛与热痛阈值。试验纳入40名长期阿片治疗的慢性疼痛患者，随机分为主动tAN组与假刺激组，在4天住院期间进行阿片剂量递减（首日递减>10%并维持），并每日接受4小时tAN干预。

研究方法

研究通过单中心随机分层设计，招募18-75岁慢性疼痛患者，排除妊娠、精神疾病或fMRI禁忌症者。采用Sparrow Ascent系统进行tAN干预，主动组刺激参数为耳甲艇区15 Hz（迷走神经分支）与耳屏区100 Hz（三叉神经分支）。主要结局为fMRI脑干与疼痛网络激活变化，次要结局包括戒断量表评分、情绪量表（PHQ-9、GAD-7）及QST数据。

研究结果

1. 1.
   神经机制分析：fMRI结果显示，主动tAN组相较于假刺激组，在脑干迷走神经传入通路（如孤束核）BOLD信号激活增强，而皮层与皮层下疼痛网络（如前扣带回、岛叶）活动减弱，提示tAN可能通过增强内源性阿片释放调节疼痛感知。
2. 2.
   戒断症状改善：COWS与SOWS评分显示，tAN组戒断症状严重度下降更显著，且与fMRI中疼痛网络活动变化相关。
3. 3.
   心理与睡眠指标：PHQ-9、GAD-7及PROMIS量表初步表明tAN对焦虑、抑郁及睡眠障碍有改善趋势。
4. 4.
   痛觉敏感性调控：QST中压力与热痛耐受阈值在tAN组提升，证实其镇痛效应。

讨论与意义

本研究首次在慢性疼痛患者阿片递减模型中系统验证tAN的神经机制，其通过协同激活迷走与三叉神经通路，调节脑干至高级皮层的疼痛网络功能，为替代阿片治疗提供了非药物、无创的新途径。结果有望推动tAN在临床中的精准应用，尤其针对戒断症状高风险的慢性疼痛人群。然而，研究受限于住院环境与样本量，未来需扩大队列并延长随访以验证长期疗效。该试验的完成将为FDA批准tAN用于阿片递减管理提供关键证据，助力解决阿片危机中的治疗空白。