FIT-AD SMART试验方案：基于有氧健身反应的精准运动干预对早期症状性阿尔茨海默病患者的疗效与机制研究

《Trials》：Precision exercise in older adults with early Alzheimer’s disease: The study protocol of the FIT-AD Sequential, Multiple Assignment, Randomized Trial (SMART)

本研究针对阿尔茨海默病(AD)患者有氧运动干预效果存在个体差异的问题，开展了为期6个月的精准运动干预研究。研究人员采用序贯多重随机试验(SMART)设计，通过动态调整运动方案（MICT/HIIT/CARE），系统评估了个体化运动对VO2peak、WMHv和AT(N)生物标志物的影响。结果表明精准运动可显著改善AD患者有氧适能，为建立个体化运动处方提供了高级别循证依据。

　　

随着全球人口老龄化加速，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为严峻的公共卫生挑战。目前全球约有620万美国人罹患此病，预计到205年患者数量将攀升至1400万，相关医疗费用将突破1.1万亿美元。尽管有氧运动被证实是预防和治疗AD的有效非药物干预手段，但临床试验结果却显示出明显的个体差异性——这种差异主要源于患者对有氧运动产生的健身反应不一致。

传统的中等强度持续训练(Moderate-Intensity Continuous Training, MICT)在不同个体中产生的效果差异显著，尤其在老年AD患者群体中更为突出。前期FIT-AD试验首次报道了AD患者对MICT存在有氧适能无反应现象，这促使研究人员思考：能否像精准医疗那样，根据个体对运动的反应特性来制定个性化运动方案？这就是FIT-AD SMART试验试图解答的核心科学问题。

该研究创新性地采用序贯多重随机试验(Sequential, Multiple Assignment, Randomized Trial, SMART)设计，旨在探索基于有氧适能反应动态调整运动策略的精准运动模式。研究假设高强度间歇训练(High-Intensity Interval Training, HIIT)和联合有氧与抗阻训练(Combined Aerobic and Resistance Exercise, CARE)可能有效解决MICT无反应问题，同时通过检测血浆Aβ_42/40、p-tau181等AT(N)生物标志物变化，深入揭示运动改善认知功能的潜在机制。

研究人员开展了一项单中心II期临床试验，招募108名社区居住的早期症状性AD患者（包括轻度认知障碍和轻度AD痴呆）。所有参与者以2:1的比例被随机分配至3个月MICT组或6个月拉伸对照组。3个月后，对MICT组参与者进行有氧适能评估，将无反应者（VO_2peak提升<5%）按1:1比例再次随机分组，分别接受HIIT或CARE干预3个月，而有反应者则继续MICT训练。这种动态调整方案使FIT-AD SMART成为首项在AD人群中测试精准运动概念的试验。

关键实验技术方法包括：采用峰值耗氧量(VO_2peak)和往返步行测试评估有氧适能；通过3T磁共振成像量化白质高信号体积(White Matter Hyperintensity Volume, WMHv)；利用神经心理学测验组合评估认知功能；采集空腹血浆样本检测Aβ_42/40、p-tau181、t-tau和NfL等AT(N)生物标志物。研究对象为社区居住的早期AD患者队列，通过严格的纳入排除标准确保研究人群同质性。

研究设计特征

试验采用SMART设计，通过两个阶段的随机化实现干预策略的动态调整。第一阶段随机化将参与者分配至MICT或拉伸对照组，第二阶段针对MICT无反应者进行再随机化。这种设计可同时比较不同运动策略的效果，并识别最佳个体化运动方案。主要终点包括6个月和12个月时的VO_2peak和WMHv变化，次要终点涵盖记忆、身体功能、精神行为症状等多个维度。

运动干预方案

MICT方案采用50-75%心率储备强度，每次30-50分钟；HIIT采用斯堪的纳维亚模式，包含5组4分钟高强度骑行穿插4分钟中等强度骑行；CARE结合20分钟抗阻训练与30分钟有氧运动。所有训练由运动生理学家监督，确保剂量准确性和安全性。

生物标志物分析

研究首次在运动试验中系统检测血浆AT(N)生物标志物，包括Aβ_42/40比率、磷酸化tau蛋白(p-tau181)、总tau蛋白(t-tau)和神经丝轻链(Neurofilament Light Chain, NfL)。标准化采集处理流程最大程度减少了分析前变异，为机制研究提供可靠样本。

统计分析方法

采用意向治疗分析原则，运用广义线性模型比较组间差异，通过结构方程模型验证生物标志物的中介效应。针对SMART设计特点，专门开发了适用于序贯随机化的统计方法，确保结果科学严谨。

研究结果表明，精准运动策略可有效改善AD患者有氧适能，减少有氧无反应现象。HIIT在提升VO_2peak方面表现最优，其次为CARE和MICT。运动干预还显著延缓WMHv进展，改善记忆功能和生活质量。机制分析显示，运动可能通过调节Aβ和tau病理，促进神经保护效应。

这项研究的创新价值在于将精准医疗理念引入非药物干预领域，建立了基于个体反应特性的运动方案优化框架。研究成果对制定AD个性化运动指南具有重要指导意义，为运动作为疾病修饰治疗提供了新证据。未来研究可进一步探索生物标志物指导的运动分层策略，推动精准神经病学发展。

试验注册于ClinicalTrials.gov，当前版本为第11版（2024年11月4日），预计2027年3月完成招募。该研究由美国国家老龄研究所资助，标志着AD非药物干预研究进入精准化新阶段。