高剂量胆钙化醇对透析患者死亡率影响的英国多中心简化临床试验：SIMPLIFIED研究方案

《Trials》：A pragmatic, randomised, open-label, multi-centre UK registry-facilitated trial evaluating the effect of high-dose cholecalciferol on mortality in patients on dialysis: the SIMPLIFIED trial

本刊推荐：为解决终末期肾病(ESKD)患者维生素D缺乏与高死亡率问题，研究人员开展了一项前瞻性、随机、开放标签、多中心注册简化试验，评估高剂量胆钙化醇(60,000 IU/双周)对透析患者生存率的影响。该研究利用常规收集数据(ONS、HES)高效评估主要终点(全因死亡率)和次要终点(心血管事件、感染、癌症等)，为低成本干预措施提供循证依据，有望改善全球透析护理实践。

　　

在当今医疗领域，终末期肾病(ESKD)患者的生存状况令人担忧。英国有近3万人依赖定期透析维持生命，每年新增6000名透析患者。尽管透析是救命治疗，但需要透析的肾衰竭预后比大多数恶性肿瘤更差，平均3年生存率仅为68%。65岁以上的患者接受透析4年后，存活率不足40%。导致死亡三大主因分别是心血管疾病、感染和恶性肿瘤。

维生素D缺乏在透析患者中极为普遍，76%的德国透析队列研究显示存在维生素D不足。传统治疗通常使用活化(1α-羟基化)维生素D化合物来补偿肾脏活化功能受损，但这种方法会增加血钙浓度，可能加速维生素D分解代谢。当代治疗指南推荐使用非活性(未羟基化)维生素D3(胆钙化醇)，依靠靶组织中的自分泌和旁分泌维生素D活化。然而，这种方法对临床结局的影响尚未在足够效力的试验中得到验证。

SIMPLIFIED(透析患者胆钙化醇生存改善)试验应运而生，旨在检验高剂量胆钙化醇补充剂是否能改善生存率。这项发表在《Trials》杂志的研究由英国多中心团队完成，采用前瞻性、随机、开放标签、实用性注册简化试验设计，代表了肾病临床试验方法学的创新。

研究采用了几项关键技术方法：通过英国72个肾脏中心的注册系统进行患者招募和随机分组；利用国家统计局(ONS)和医院事件统计(HES)等常规收集数据捕获终点事件，减少患者和研究人员负担；采用1:1随机分配高剂量胆钙化醇(60,000 IU/双周)或标准护理；通过英国肾脏登记处(UKRR)获取生化数据；使用EQ-5D-5L工具评估生活质量和成本效益。

研究设计与方法

试验设计为优效性检验，预计需要纳入约4200名患者，观察约7年内的2200例死亡事件，以期在风险比(HR)为0.87时获得90%的检验效能。纳入标准包括年龄≥18岁、英国居民、需要透析的ESKD患者。排除标准包括近期使用高剂量维生素D、持续性高钙血症、预期寿命<6个月等。

干预措施与安全性管理

干预组接受胆钙化醇60,000 IU每两周一次，对照组接受标准护理但不允许使用>1000 IU/天的胆钙化醇。研究提供了详细的高钙血症和疑似维生素D毒性管理算法，确保患者安全。

终点评估与数据管理

主要终点是全因死亡率，通过ONS数据捕获。次要终点包括心血管事件、感染、癌症发病率、骨折住院以及通过EQ-5D-5L评估的生活质量和成本效益。试验利用常规收集数据最大限度提高效率，减少研究成本。

统计分析方法

主要分析采用意向治疗(ITT)原则，使用Cox比例风险回归模型比较两组生存差异，调整年龄、性别、糖尿病状态和透析时间等基线特征。次要终点将评估胆钙化醇对生活质量、感染住院、恶性肿瘤发病率等的影响。

监督与质量保证

设立独立数据监测委员会(IDMC)定期审查安全性和有效性数据，试验指导委员会(TSC)负责试验总体监督。试验采用风险导向的现场和远程监查，确保符合良好临床实践(GCP)标准。

研究进展与意义

截至2025年5月1日，已招募3800名患者，预计2025年第三季度结束招募，2025年第四季度完成随访，2026年第二季度进行分析。SIMPLIFIED试验的创新设计为未来英国注册试验铺平道路，发展了支持更复杂试验所需的基础设施和经验。

研究结论强调，透析患者预后极差，迫切需要改善生存率的干预措施。维生素D缺乏在透析人群中常见，观察性证据强烈支持低维生素D水平与全因死亡率、癌症、心血管事件和感染风险增加相关。然而，人群水平的维生素D补充对透析结局的影响尚不明确。

SIMPLIFIED试验通过实用性研究设计，解决了胆钙化醇是否能改善透析患者生存的关键问题。该方法最大限度减轻患者和透析中心工作人员的负担，利用常规收集数据和集中数据收集报告终点。由于所有相关数据在随访期结束后将继续常规捕获，为参与者长期结局的随访评估提供了极具成本效益的方法。

胆钙化醇作为低成本、易于给药的干预措施，若证明有益，这些发现应易于转化为更广泛的透析患者护理。试验结果可能直接影响全球透析护理实践，为终末期肾病患者提供简单有效的生存改善策略。