1,3,4-噻二唑-2-亚氨基噻唑烷-4-酮类化合物的合成及其抗糖尿病与抗阿尔茨海默病活性研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)和阿尔茨海默病的关键酶靶点，合成了一系列2-亚氨基噻唑烷-4-酮-1,3,4-噻二唑杂合化合物(7a–l)。研究发现多个化合物对α-淀粉酶(7c, IC50=6.12±0.11μM)、DPP-4(7k, IC50=1.82±0.04μM)、AChE(7h, IC50=0.06±0.01nM)等靶点展现出纳摩尔级强效抑制活性，同时兼具抗糖化、抗氧化特性且细胞毒性低(IC50>76μM)，为双靶点药物开发提供新思路。

　　

科研人员成功合成了一系列新型的2-亚氨基噻唑烷-4-酮与1,3,4-噻二唑的杂合化合物（7a-l），并对它们在2型糖尿病（T2DM）和阿尔茨海默病相关靶点上的抑制能力进行了系统评估。

研究结果显示，多个化合物表现出卓越的酶抑制活性。其中，化合物7c对α-淀粉酶（α-amylase）的抑制活性突出（IC₅₀ = 6.12 ± 0.11 μM）；7e对α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）效果显著（IC₅₀ = 6.78 ± 0.15 μM）；7k是二肽基肽酶-4（DPP-4）的有效抑制剂（IC₅₀ = 1.82 ± 0.04 μM）；7f对蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制性强（IC₅₀ = 2.21 ± 0.02 μM）。在抗阿尔茨海默病方面，化合物7h对乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制活性达到惊人的0.06 ± 0.01 nM；化合物7j更是双效明星，对丁酰胆碱酯酶（BChE）和单胺氧化酶A（MAO-A）的IC₅₀分别达到0.03 ± 0.01 nM和0.32 ± 0.01 nM；而7l对单胺氧化酶B（MAO-B）的抑制活性最强（IC₅₀ = 0.02 ± 0.01 nM）。

有趣的是，构效关系分析表明，针对2型糖尿病相关靶点，带有短链烷基（2-4个碳原子）的化合物通常活性更强（但7k是个例外，其6碳链对DPP-4抑制效果最佳）；而对于阿尔茨海默病相关靶点，带有较长烷基链（5-7个碳原子）的化合物则表现出优势。

除了强大的酶抑制能力，这些化合物在DPPH和ABTS^•+自由基清除实验中还展现出优异的抗糖化和抗氧化活性。更重要的是，它们对WI-38细胞系表现出良好的生物安全性，IC₅₀值均大于76 μM，预示着较低的细胞毒性。这项研究为开发治疗2型糖尿病和阿尔茨海默病的多靶点药物提供了有前景的先导化合物。