噻吩甲酰肼锌(II)配合物的抗增殖潜力研究：结构参数设计与DFT理论探索

《ChemMedChem》：Investigations on Antiproliferative Potential of Thiosemicarbazone Zn(II) Complexes: Design, Synthesis, and Density Functional Theory Studies on Structural Parameters

本研究针对锌配合物抗癌活性优化问题，来自印度的研究团队通过合成两种取代基电子特性不同的噻吩甲酰肼配体（HNPhHCT和HMoPhHCT）及其锌(II)配合物，系统评估了其对T细胞淋巴瘤（HuT-78）、DL淋巴瘤和乳腺癌（MCF-7）细胞的抗增殖活性。结果表明[Zn(MoPhHCT)2]最具细胞毒性（HuT-78细胞IC50≈4?μM），其通过抑制糖酵解、促进ROS生成诱导凋亡，分子对接显示与BCL2蛋白结合力达-8.34?kcal?mol?1，为锌基抗癌药物开发提供新思路。

　　

锌配合物在药物研发领域展现出疗效优异且毒性较低的优势。本研究基于肼-1-甲硫酰胺（hydrazine-1-carbothioamide）合成了两种不同电子特性取代基（硝基HNPhHCT和甲氧基HMoPhHCT）的配体及其对应锌(II)配合物[Zn(NPhHCT)₂]和[Zn(MoPhHCT)₂]，并通过红外光谱（IR）、核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HRMS）、紫外-可见光谱（UV–Vis）及密度泛函理论（DFT）进行了全面表征。

在抗增殖活性筛选中，两种配合物对三种癌细胞系（HuT-78 T细胞淋巴瘤、DL淋巴瘤和MCF-7乳腺癌）均表现出抑制作用。其中[Zn(MoPhHCT)₂]在所有癌细胞内均显示最强细胞毒性，对HuT-78细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）约为4?μM。进一步通过葡萄糖消耗和活性氧（ROS）检测实验发现，该配合物通过抑制淋巴瘤细胞糖酵解活性并提升ROS水平诱导细胞凋亡。分子对接研究表明其能与抗凋亡蛋白BCL2（PDB: 2O2F）有效结合，结合能为-8.34?kcal?mol^?1。Western blot结果证实[Zn(MoPhHCT)₂]处理可显著下调BCL2蛋白表达水平，从分子层面验证了其促凋亡机制。

（图文摘要部分）本研究报道了两种具有显著抗增殖活性的锌(II)噻吩甲酰肼配合物的合成与表征。先导锌配合物通过抑制糖酵解和ROS介导的凋亡途径对T淋巴瘤细胞发挥抗增殖作用，同时BCL2蛋白表达水平被显著抑制。