新型吡唑-腙-苯磺酰胺偶联物作为强效分枝杆菌碳酸酐酶抑制剂的发现与抗结核潜力研究

《ChemMedChem》：Exploration of New Pyrazole–Hydrazone–Benzenesulfonamide Conjugates as Potent Mycobacterial Carbonic Anhydrase Inhibitors: Design, Synthesis, and Biological Evaluation

本研究针对多药耐药结核病日益严重的威胁，设计合成了一系列新型吡唑-腙-苯磺酰胺偶联物，并系统评价其对结核分枝杆菌β-碳酸酐酶（MtCA 1/3）的抑制活性。来自国际的研究团队发现化合物5p对MtCA 3的抑制常数（Ki）达0.07 μM，优于对照药乙酰唑胺，且对利福平耐药菌株有效，细胞毒性低，ADMET预测显示良好的成药性，为抗结核新药研发提供了新思路。

　　

随着多药耐药结核病的威胁日益加剧，开发具有新作用机制的药物迫在眉睫。本研究设计、合成并评估了一系列吡唑-磺酰胺衍生物对结核分枝杆菌β-碳酸酐酶（Mycobacterium tuberculosis β-carbonic anhydrases, MtCA 1 和 MtCA 3）的抑制作用。N-取代类似物（6a–6i）无活性，而带有游离磺酰胺基团（SO₂NH₂）的化合物（5a–5s）则表现出强效抑制活性，对MtCA 1的K_i值为0.2154–0.7542 μM，对MtCA 3的K_i值为0.0548–0.3241 μM。分子对接研究支持了它们的结合相互作用和选择性。所有合成化合物的抗结核筛选显示最小抑制浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）在4–128 μg mL^?1范围内。其中，化合物5p成为最有效的衍生物，对MtCA 3的K_i为0.07 μM，MIC为8 μg mL^?1，优于参考抑制剂乙酰唑胺（Acetazolamide）。它在THP-1细胞中未显示细胞毒性，表明对人类细胞系无毒性，并表现出良好的选择性指数。此外，化合物5p对利福平耐药（Rifampicin-resistant）的结核分枝杆菌仍保持活性。计算机ADMET预测表明其具有可接受的药代动力学和安全性特征。这些发现表明，化合物5p是通过抑制MtCA开发新型抗结核药物的一个有前景的先导化合物。